張麗美 曹玲云

固爾蘇治療新生兒肺部病變繼發(fā)持續(xù)性肺動脈高壓療效分析

張麗美 曹玲云

目的 評價固爾蘇對新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）患兒的臨床療效。方法 將91例PPHN患兒分為常規(guī)治療組（26例）、小劑量固爾蘇組（31例，100mg/kg）和大劑量固爾蘇組（34例，200mg/kg）。三組患兒均接受相同的常規(guī)治療方案，分別監(jiān)測治療前及治療后6h、12h、48h的血氣分析及肺動脈壓力（PAP），并隨訪至出院。比較三組患兒機械通氣時間、總給氧時間、住院天數(shù)、合并器官功能衰竭以及病死率等療效指標(biāo)。結(jié)果 與常規(guī)治療組比較，大、小劑量固爾蘇組均能改善治療后各時間點（6h、12h、48h）動脈血氣和肺動脈壓力，表現(xiàn)為動脈血氧分壓（PaO2）水平和動脈血氧飽和度（SaO2）水平升高、二氧化碳分壓（PaCO2）水平和PAP水平下降（P均＜0.05）。與小劑量固爾蘇組比較，大劑量固爾蘇組能進一步改善上述各時間點的血氣（P均＜0.05）。但在降低肺動脈壓力方面，兩組無明顯差異（P＞0.05）。與常規(guī)治療組比較，大、小劑量固爾蘇組在縮短機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)，降低器官功能衰竭及病死率方面有明顯優(yōu)勢（均P＜0.05），而在兩者之間無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 固爾蘇可顯著改善持續(xù)性肺動脈高壓新生兒的低氧血癥和高碳酸血癥，降低肺動脈壓力，并能縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院時間，有望成為治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的新手段。

肺泡表面活性物質(zhì) 固爾蘇 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）是多種肺內(nèi)外致病因素所導(dǎo)致的肺血管阻力升高的一組綜合征，其主要病因是新生兒肺部病變（如新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等）以及圍產(chǎn)期窒息缺氧［1］。PPHN在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率約0.2%［2］，臨床上主要出現(xiàn)嚴重低氧血癥等癥狀，是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因之一。PPHN患兒多存在肺泡表面活性物質(zhì)（PS）不足，導(dǎo)致肺泡萎陷，有效通氣面積減小以及通氣/血流比值失調(diào)。在無一氧化氮（NO）治療條件下，機械通氣聯(lián)合PS可能是目前臨床上治療PPHN較為有效的方法之一［3］。本研究在借鑒國內(nèi)外PPHN診治經(jīng)驗及研究進展的基礎(chǔ)上，觀察并探討外源性PS［固爾蘇（豬肺磷脂注射液）］在治療PPHN患兒中的作用。報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年6月至2015年12月本院新生兒科收治的PPHN患兒，隨機分為機械通氣聯(lián)合固爾蘇治療組和機械通氣加常規(guī)治療組。PPHN診斷符合以下標(biāo)準：超聲多普勒檢查排除心臟病變，卵圓孔或動脈導(dǎo)管水平有右向左分流等病變，肺動脈壓力（PAP）＞30mmHg（1mmHg=0.133kPa）［4］。本研究共納入患兒91例，常規(guī)治療組26例、小劑量固爾蘇組31例、大劑量固爾蘇組34例。三組患兒在性別構(gòu)成、胎齡、年齡、出生體重、肺部基礎(chǔ)疾病（新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等）、病情嚴重程度、治療前的血氣分析［氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）］、PAP等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患兒監(jiān)護人的知情同意。

1.2 治療方法 三組患兒經(jīng)確診后，均采用常規(guī)藥物治療并聯(lián)合呼吸機輔助通氣，固爾蘇治療組在氣管插管內(nèi)注入固爾蘇（小劑量和大劑量分別為100mg/kg以及200mg/kg），而對照組給予相同劑量的溶媒。 具體給藥方法： 充分吸凈氣道分泌物，用無菌滴管吸取固爾蘇，于氣管插管內(nèi)給藥，分別按頭高左、右側(cè)臥位及頭低左、右側(cè)臥位4個體位給藥，每次約1/4量，6h內(nèi)避免吸痰。觀察各組患兒在治療前及治療后6h、12h、48h動脈血氣變化及肺動脈壓力（PAP），隨訪至出院。

1.3 觀察指標(biāo) 收集三組治療前后PO2、PCO2、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）及PAP的變化，機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)、合并器官功能衰竭及病死率等觀察指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，對各組數(shù)據(jù)先行Shapiro-Wilk法和Levene 法分別進行正態(tài)檢驗和方差齊性分析，若符合正態(tài)分布和方差齊性，則進行單因素方差分析（One-way ANOVA） ，多重組間比較采用最小顯著差檢驗法（LSD），計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較 與常規(guī)治療組相比，大、小劑量固爾蘇組均能改善治療后各時間點（6h、12h、48h）動脈血氣和肺動脈壓力，表現(xiàn)為PaO2和SaO2水平升高、PaCO2和PAP水平下降（P均＜0.05）。與小劑量固爾蘇組相比，大劑量固爾蘇組能進一步改善上述各時間點的血氣（P均＜0.05）。但在降低肺動脈壓力方面，兩組無明顯差異（P＞0.05）。與常規(guī)治療組相比，大、小劑量固爾蘇組在縮短機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)，降低器官功能衰竭及病死率方面有明顯優(yōu)勢（均P＜0.05），而在兩者之間沒有明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較［n=91，（±s）］

表1 三組PPHN患兒治療前后血氣分析及PAP比較［n=91，（±s）］

注：治療后48h，與小劑量固爾蘇組比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組比較，#P＜0.05

組別時間點nPO2（mmHg）PCO2（mmHg）SaO2PAP（mmHg）常規(guī)治療組治療前2643.63±14.5251.14±11.8283.2±6.254.1±4.7治療后6h2643.42±11.7350.23±7.2884.3±7.550.5±4.2治療后12h2647.36±11.1246.17±9.4288.2±5.344.1±6.9治療后48h2653.52±14.5043.73±6.7391.1±6.838.2±4.8小劑量固爾蘇組治療前3143.92±17.2552.63±12.7179.1±7.257.1±7.5治療后6h3144.84±13.2251.92±9.2883.8±4.848.1±5.8治療后12h3149.61±11.2945.63±6.2292.9±6.541.5±3.2治療后48h3157.27±12.02#40.41±7.87#95.1±7.0#34.6±2.6#治療前3441.26±19.1655.28±13.3584.1±7.355.1±6.2治療后6h3443.26±9.5052.27±10.9883.2±5.847.5±6.0治療后12h3448.28±11.9444.33±8.3891.8±5.342.9±4.7治療后48h3460.28±8.73*38.20±8.13*98.2±5.2*34.9±2.9大劑量固爾蘇組

2.2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)、合并器官功能衰竭、病死率比較 見表2。

表2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)、合并器官功能衰竭、病死率比較［n=91，（±s）］

表2 三組PPHN患兒機械通氣時間、總需氧時間、住院天數(shù)、合并器官功能衰竭、病死率比較［n=91，（±s）］

注：與常規(guī)治療組比較，*P＜0.05；χ2/t值為大劑量固爾蘇組與小劑量固爾蘇組比較所得

病死機械通氣總給氧時住院天合并器官功率（%）常規(guī)治療組7.6±1.113.6±1.124.6±3.136.611.5小劑量固爾蘇組7.1±0.8*11.2±0.9*21.5±2.5*35.5*9.7*大劑量固爾蘇組7.2±1.411.8±0.922.3±1.935.48.8 χ2/t值0.8741.0320.3310.9630.873 P值＞0.05＞0.05＞0.051.0000.867組別時間（d）間（d）數(shù)（d）能衰竭（%）

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等肺實質(zhì)性疾病發(fā)生時，由于肺表面活性物質(zhì)缺乏；胎糞中含有的膽固醇、膽紅素、蛋白水解酶、膽鹽及游離脂肪酸均能抑制肺表面活性物質(zhì)活性；細菌或內(nèi)毒素引起心臟收縮功能受到抑制，血液粘滯度增高，肺微血管栓塞，繼發(fā)性肺表面活性物質(zhì)缺乏，導(dǎo)致肺泡萎陷，同時應(yīng)急情況下釋放5-羥色胺及內(nèi)皮素-1，促使肺血管持續(xù)痙攣、肺循環(huán)壓力增高，導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓。肺泡表面活性物質(zhì)可以降低肺泡表面張力，防止肺泡萎縮、肺不張及過度膨脹的發(fā)生，促使肺泡均一擴張，進而降低肺動脈壓力，在PPHN治療中起到一定的作用。

本資料中，與常規(guī)治療組比較，固爾蘇可迅速糾正患兒的低氧血癥與高碳酸血癥，縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院天數(shù)，并且降低嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率，說明PS在PPHN的應(yīng)用中發(fā)揮了較好的療效。PS發(fā)揮作用的可能機制為：其早期可以修復(fù)肺泡-毛細血管膜，糾正患兒低氧血癥和酸中毒，改善肺的氧合功能，減少低氧誘導(dǎo)的肺血管痙攣/收縮；同時PS本身也能降低肺血管壓力，從而阻斷加重肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展。與小劑量固爾蘇組比較，大劑量固爾蘇組對提高氧分壓及降低二氧化碳潴留亦有優(yōu)勢，但對降低肺動脈壓力，縮短機械通氣時間、總需氧時間及住院天數(shù)等指標(biāo)方面兩者無明顯區(qū)別。劉敬等［5］研究發(fā)現(xiàn)不同劑量PS對RDS預(yù)后無明顯區(qū)別，也與本資料結(jié)果相一致。因此，其推薦小劑量重復(fù)應(yīng)用PS即可取得明顯療效，并不主張使用大劑量。這種PS治療效果的劑量非依賴性的原因可能為： （1） PS對PPHN患兒早期肺血管的收縮起到一定改善作用，但對已經(jīng)重塑的肺循環(huán)作用不明顯。（2） 在PPHN病程后期，肺泡內(nèi)滲出的多種細胞因子導(dǎo)致PS磷脂結(jié)構(gòu)破壞，功能缺失。

新生兒呼吸窘迫綜合征、吸入綜合征、重癥肺炎等肺部病變常會導(dǎo)致患兒早期發(fā)生PPHN，PPHN急性期可導(dǎo)致休克、腦出血、肺出血、心力衰竭等多器官功能衰竭甚至死亡，遠期可致支氣管肺發(fā)育不良、癲癇等嚴重危害。本研究認為在患兒確診PPHN后，應(yīng)早期、多次、小劑量固爾蘇聯(lián)合機械通氣等常規(guī)治療，可降低肺循環(huán)壓力，改善患兒預(yù)后，值得臨床進一步推廣及應(yīng)用。

1 Cabra1 JE，Be1ik J.Persistent pu1monary hypertension of the newborn：recent advances in pathophysio1ogy and treatment.J Pediatr，2013，89（3）：226～242.

2 Nair J，Lakshminrusimha S.Update on PPHN：mechanisms and treatment. Semin Perinato1，2014，38（2）：78～91

3 陳小慧.新生兒持續(xù)肺動脈高壓病理機制及治療進展.中華實用兒科臨床雜志， 2014，29（14）：1041～1043.

4 邵肖梅，葉鴻瑁，邱小汕.實用新生兒學(xué).第四版.北京：人民衛(wèi)生出版，2011.425～427.

5 劉敬，李靜雅，韓濤，等.珂立蘇治療足月新生兒呼吸窘迫綜合征臨床研究.中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21（5）：259～262.

浙江省溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究項目（2014B69）

325600 浙江省樂清市婦幼保健院