劉萍

瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭患者血清炎性因子及心功能的影響

劉萍

目的 探討瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（sCD40L）水平、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平及心功能的影響。方法 CHF患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各40例，兩組患者均根據(jù)2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南給予常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片，分別于治療前及治療12周時(shí)檢測(cè)血清hs-CRP、sCD40L、IL-6及IL-18水平，應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），采用6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）測(cè)定步行距離。結(jié)果 兩組患者治療前血清IL-6、IL-18、hs-CRP及sCD40L水平相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周時(shí)，兩組患者血清IL-6、IL-18、hs-CRP及sCD40L水平較本組治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前LVESV、LVEDV、LVEF、6MWT及NYHA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周時(shí)，兩組LVESV、LVEDV、LVEF、6MWT及NYHA分級(jí)較本組治療前均明顯改善，且觀察組改善幅度明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 瑞舒伐他汀鈣能降低CHF患者血清炎癥介質(zhì)IL-6、IL-12、hs-CRP及sCD40L水平，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，進(jìn)而改善心臟功能，對(duì)治療CHF具有積極的作用，值得臨床推廣。

瑞舒伐他汀鈣 慢性心力衰竭 炎性因子 心功能

慢性心力衰竭（CHF）發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中炎癥因子激活、細(xì)胞因子和平衡失調(diào)起著重要作用［1］。近年來(lái)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，涉及炎性細(xì)胞因子激活的多種疾病均存在治療價(jià)值［2，3］。為探討瑞舒伐他汀治療CHF的可行性，作者觀察比較患者治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（sCD40L）水平、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-18 （IL-18）水平與心功能等指標(biāo)的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年1月本院CHF患者80例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例。對(duì)照組：男26例，女14例；年齡43～70歲，平均年齡（53.86±12.91）歲。病程3～20年，平均病程（7.24±0.85）年。NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)6例、Ⅲ級(jí)26例和Ⅳ級(jí)8例。原發(fā)病：缺血性心肌病22例、高血壓性心臟病13例和風(fēng)濕性心臟病5例。觀察組：男23例，女17例；年齡45～70歲，平均年齡（54.33±12.74）歲。病程4～20年，平均病程（7.37±0.89）年。NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)7例、Ⅲ級(jí)24例和Ⅳ級(jí)9例。原發(fā)?。喝毖孕募〔?1例、高血壓性心臟病15例和風(fēng)濕性心臟病4例。兩組患者在性別、年齡、病程、心功能分級(jí)及原發(fā)病方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能（NYHA分級(jí)）Ⅱ～Ⅳ級(jí)［4］。（2）無(wú)調(diào)脂治療禁忌證。（3）未服用他汀類(lèi)藥物或曾服用但已停用＞3個(gè)月。（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間能滿(mǎn)足要求。（5）患者同意并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠狀動(dòng)脈綜合征或＜6個(gè)月有急性心肌梗死病史。（2）合并感染患者。（3）合并代謝和內(nèi)分泌疾病、甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、結(jié)締組織疾病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤等。（4）肝腎功能顯著異常。（5）他汀類(lèi)藥物過(guò)敏。

1.2 治療方法 兩組患者均根據(jù)2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南［4］給予一般治療（注意日常休息，以及適量的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)還要限制鈉鹽的攝入等）和常規(guī)抗心力衰竭藥物（硝酸鹽類(lèi)、洋地黃類(lèi)正性肌力藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等）。觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司），10 mg/次，1次/d，睡前口服，療程12周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）血清炎性因子：分別于治療前及治療12周時(shí)，空腹采集靜脈血5ml，應(yīng)用肝素抗凝管（注意避免溶血），3000r/min離心10min，取血清置于EP管，保存于-80℃冰箱內(nèi)集中待測(cè)。應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP（試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物公司），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)sCD40L、IL-6及IL-18（武漢博士德生物工程公司產(chǎn)試劑盒），測(cè)定步驟嚴(yán)格按照相關(guān)說(shuō)明書(shū)的操作規(guī)程進(jìn)行。（2）心功能指標(biāo)：分別于治療前及治療12周時(shí)應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），采用6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）測(cè)定步行距離。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較 兩組患者治療前血清IL-6、IL-18、hs-CRP及sCD40L水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周時(shí)，兩組患者血清IL-6、IL-18、hs-CRP及sCD40L水平較治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別治療時(shí)間IL-6 （ng/L）IL-18 （ng/L）hs-CRP（mg/L）sCD40L （mg/L）觀察組治療前26.76±7.31392.96±54.0812.54±3.2950.32±9.83治療12周10.07±5.72*#180.84±26.32*#5.01±0.88*#26.19±5.44*#對(duì)照組治療前25.99±7.87386.87±57.9512.49±3.4050.20±9.58治療12周21.84±7.55*324.73±49.56*9.83±1.56*45.64±9.07*

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前LVESV、LVEDV、LVEF、6MWT及NYHA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周時(shí)，兩組LVESV、LVEDV、LVEF、6MWT及NYHA分級(jí)與治療前均明顯改善，且觀察組改善幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

CHF不是單獨(dú)病癥，是由各種病癥綜合作用所致的嚴(yán)重心臟病階段，由于各種病因的疊加效果導(dǎo)致患者發(fā)生初始的心肌損傷，患者常并有細(xì)胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度性激活，最終導(dǎo)致患者的心臟泵血和（或）充盈能力的下降，以及各種主要功能的障礙，最終形成CHF這一臨床綜合征［5］。由于CHF的臨床病理十分復(fù)雜，包括心肌重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變，以及神經(jīng)體液機(jī)制三個(gè)大方向的內(nèi)容，也涉及心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)或代謝障礙［6］。加之神經(jīng)內(nèi)分泌與細(xì)胞因子的啟動(dòng)可能導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，從而進(jìn)一步加重患者心肌損傷與功能的損害，導(dǎo)致惡性循環(huán)的發(fā)生，且CHF患者血清炎性細(xì)胞因子水平與心功能（NYHA分級(jí)）呈正相關(guān)，對(duì)判斷預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值［7］。

IL-6和IL-18是體內(nèi)多效促炎性細(xì)胞因子，可以刺激巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，在CHF的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［8，9］。hs-CRP表達(dá)量與炎癥反應(yīng)、組織損傷程度、CHF的發(fā)病率呈正相關(guān)，其升高可增加心血管事件的發(fā)病率［10］。CHF可產(chǎn)生并活化炎性細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞因子的作用，損傷血管內(nèi)皮，降低一氧化氮（NO）活性，引起血管痙攣、脂質(zhì)代謝異常，加重心肌缺血與缺氧，從而加速患者的心功能惡化［11］。白細(xì)胞分化抗原40（CD40）及CD40配體（CD40L）屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展，加速促進(jìn)一些炎癥介質(zhì)的激活及炎癥反應(yīng)的發(fā)生［12］。儲(chǔ)存于血小板α顆粒內(nèi)的CD40L在血小板收到刺激后，在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)可被水解釋入血液循環(huán)成為sCD40L。研究發(fā)現(xiàn)［13］，CHF患者sCD40L濃度增高，表明衰竭心肌本身可能分泌sCD40L。本資料結(jié)果顯示，經(jīng)瑞舒伐他汀鈣治療12周后，血清炎性因子IL-6、IL-12、hs-CRP及sCD40L水平均降低，且下降幅度大于對(duì)照組，這與相關(guān)研究報(bào)道一致［13，14］。瑞舒伐他汀鈣最初用于調(diào)節(jié)血脂，隨著臨床應(yīng)用廣泛逐漸發(fā)現(xiàn)其對(duì)心力衰竭的治療有積極作用；該藥能夠有效的改善心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮功能、抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，從而形成抗氧化和恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能等目的，同時(shí)，還可通過(guò)影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮多效性作用，減少心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維化，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，對(duì)治療CHF具有積極的作用［15，16］。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)瑞舒伐他汀鈣治療12周后，患者LVESV、LVEDV、LVEF、6MWT及NYHA分級(jí)均明顯改善，改善幅度明顯大于對(duì)照組。

綜上所述，瑞舒伐他汀鈣能有效降低CHF患者的血清炎癥介質(zhì)IL-6、IL-12、hs-CRP及sCD40L水平，從而改善患者心臟功能，sCD40L可能是治療CHF的有效靶分子。因此，CHF在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀鈣，可以改善患者預(yù)后。

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Objective To investigate the effects of rosuvastatin calcium on the heart function and serum levels of hypersensitive C reactive protein （hs-CRP），soluble CD40 ligand （sCD40L），interleukin-6 （IL-6），and interleukin-18 （IL-18） in patients with chronic heart failure （CHF）. Methods A total of 80 eligible patients were selected and randomly divided into observation group and control group，with 40 patients in each group. The patients of both groups were given conventional therapies complying with Chinese Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure 2014，while the observation group used Rosuvastatin Calcium Tablets additionally，and the serum levels of hs-CRP，sCD40L，IL-6，and IL-18 were determined，left ventricular end-systolic volume （LVESV），left ventricular end-diastolic volume （LVEDV），and left ventricular ejection fraction （LVEF） were determined by color Doppler ultrasonography，and walking distances were determined by 6-min walking test （6MWT） before the treatments and at 12w after the treatments，respectively. Result s Before the treatments，the patients of the two groups had similar IL-6，IL-18，hs-CRP，and sCD40L，and the differences were statistically insignifi cant （P＞0.05）；at 12w after the treatments，both groups had signifi cantly decreased IL-6，IL-18，hs-CRP，and sCD40L when compared with those before the treatments，and the observation group had signifi cantly greater decreasing extents than the control group （both P＜0.05）. Before the treatments，the patients of the two groups had similar LVESV，LVEDV，LVEF，6MWT，and NYHA class，and the differences were statistically insignifi cant （P＞0.05）；at 12w after the treatments，both groups had significantly improved LVESV，LVEDV，LVEF，6MWT，and NYHA class when compared with those before the treatments，and the observation group had signifi cantly greater improving extents than the control group （both P＜0.05）. Conclusion Rosuvastatin calcium can decrease the serum levels of IL-6，IL-18，hs-CRP，and sCD40L，inverse cardiac ventricular remodeling，and then improve heart function in patients with CHF，has positive effects on CHF，and consequently is worthy of clinical application.

Rosuvastatin Calcium Chronic heart failure Infl ammatory factor Heart function

641300 四川省資陽(yáng)市第四人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科