楊賀杰 周輝 施建勤 樂(lè)軍 楊武民 陳惠國(guó)

特立帕肽與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的效果比較

楊賀杰 周輝 施建勤 樂(lè)軍 楊武民 陳惠國(guó)

目的 比較重組人甲狀旁腺激素（特立帕肽）與阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療效果。方法 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者60例，隨機(jī)分為兩組。觀察組30例：特立帕肽皮下注射20μg/d；對(duì)照組30例：阿侖膦酸鈉口服，70mg/周。所有患者每日補(bǔ)充鈣劑600mg和骨化三醇0.25μg，療程均為6個(gè)月。藥物治療前及用藥6個(gè)月后測(cè)定骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物、腰椎、股骨頸骨密度、生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查表評(píng)分，并對(duì)患者不良反應(yīng)和隨訪情況進(jìn)行比較。結(jié)果 與阿侖膦酸鈉組比較，特立帕肽組患者用藥6個(gè)月后血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平明顯升高。特立帕肽組患者腰椎骨密度與阿侖膦酸鈉組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者股骨頸骨密度變化率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。特立帕肽組患者生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查表若干方面評(píng)分較阿侖膦酸鈉組顯著改善。兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)均較少，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 特立帕肽能顯著緩解疼痛、增加骨密度、減少骨折發(fā)生率，特立帕肽對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療效果優(yōu)于阿侖膦酸鈉。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 特立帕肽 阿侖膦酸鈉 骨密度

骨質(zhì)疏松癥是一種全身系統(tǒng)性疾病，進(jìn)行性降低骨密度和骨強(qiáng)度、破壞骨質(zhì)量、導(dǎo)致多發(fā)脆性骨折。據(jù)統(tǒng)計(jì)＞75歲女性約30%發(fā)生過(guò)≥1次胸腰椎骨折［1］。約75%的胸腰椎骨折出現(xiàn)不同程度的胸腰背部疼痛，骨折的數(shù)目、嚴(yán)重性決定發(fā)展為慢性疼痛的幾率［2］。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物包括：二磷酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑及降鈣素等，機(jī)制是通過(guò)減少骨質(zhì)吸收，維持骨量。本文探討重組人甲狀旁腺激素（特立帕肽）在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中的有效性和依從性。

1　臨床材料

1.1一般資料 2013年9月至2014年12月絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者60例，隨機(jī)分為觀察組（特立帕肽組）和對(duì)照組（阿侖膦酸鈉組）。入選標(biāo)準(zhǔn)：雙能X線骨密度儀測(cè)量腰椎或股骨頸總量骨密度T值≤-2.5SD的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，出現(xiàn)≥1次骨質(zhì)疏松性胸腰椎骨折，腰背痛，既往曾接受骨質(zhì)疏松治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨肉瘤高危風(fēng)險(xiǎn)（Paget病，既往有放療病史）、高鈣血癥、惡性腫瘤、腎功能不全、酒精及藥物依賴、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。兩組患者年齡、身高、體重、體重指數(shù)等一般資料及腰椎、股骨頸等部位骨密度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1　兩組患者的基本情況比較（±s）

表1　兩組患者的基本情況比較（±s）

組別　n　年齡（歲）　身高（cm）　體重（kg）　體重指數(shù)（kg/cm2）觀察組　30　65.4±8.9　154.3±6.1　50.1±10.5　23.5±2.6對(duì)照組　30　63.5±11.4　155.1±4.7　49.0±11.3　22.8±4.1

1.2方法 觀察組：特立帕肽（美國(guó)禮來(lái)公司）皮下注射20μg/d；對(duì)照組：阿侖膦酸鈉（美國(guó)默沙東公司）口服70mg/周。所有患者補(bǔ)充鈣劑600mg/d和骨化三醇0.25μg/d，療程均為6個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）隨訪及依從性：分別于藥物治療前、用藥1、3、6個(gè)月后接受隨訪，根據(jù)隨訪人數(shù)評(píng)價(jià)治療依從性。（2）骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的測(cè)定：分別于治療前、用藥1、3、6個(gè)月后行血清中骨成形標(biāo)志物I型原膠原N-端前肽（PINP）和骨吸收標(biāo)志物尿I型膠原交聯(lián)N-末端肽（NTx）的檢測(cè)。（3）骨密度測(cè)定：分別于治療前、用藥6個(gè)月后雙能X線骨密度儀（GE LUNAR）測(cè)定腰椎、股骨頸的骨量。（4）T6～L5椎體正、側(cè)位攝X線片：分別于治療前、用藥6個(gè)月后攝X線片，用于評(píng)價(jià)椎體新發(fā)骨折情況。椎體前、中或后柱高度比較＞20%或全椎體與治療前比較高度下降＞20%，診斷為新發(fā)骨折。（5）骨質(zhì)疏松生活質(zhì)量評(píng)估：分別于治療前、用藥6個(gè)月后采用骨質(zhì)疏松生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查表（OQLQ）評(píng)估患者生活質(zhì)量。包括：疼痛、生理機(jī)能、社會(huì)功能、一般健康情況和心理機(jī)能五個(gè)方面，共41個(gè)問(wèn)題。（6）不良反應(yīng)：主要包括頭痛、頭暈、惡心、背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、消化不良等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪及依從性 用藥6個(gè)月后，觀察組中接受隨訪28例，2例患者自行停藥而退出。對(duì)照組中接受隨訪27例，2例患者自行停藥而退出，1例患者因新發(fā)腰椎骨折退出。提示特立帕肽和阿倫膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松均有較好的依從性。

2.2兩組患者血清骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物比較 見(jiàn)表2。

表2　兩組患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較（±s）

表2　兩組患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

組別　治療前　用藥1個(gè)月　用藥3個(gè)月　用藥6個(gè)月PINP（μg/L）　觀察組　43±6.3　81.7±12.5*▲　100.2±13.5*▲　113.5±10.9*▲對(duì)照組　45.1±9.4　38.3±8.5*　24.8±10.3*　21.2±12.7* NTX［C（nmol·L）］ 觀察組　52±7.1　57.2±15.1*▲　74.4±11.1*▲　82.68±17.1*▲B對(duì)照組　53.3±8.9　29.4±7.3*　16.6±10.7*　14.9±10.3*

2.3兩組患者骨密度測(cè)定結(jié)果比較 見(jiàn)表3。

表3　兩組患者腰椎、股骨頸骨密度比較（±s）

表3　兩組患者腰椎、股骨頸骨密度比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

組別　腰椎　股骨頸治療前　用藥后6個(gè)月　治療前　用藥后6個(gè)月觀察組　-3.90±0.73　-3.75±0.72*▲　-3.02±0.61　-2.89±0.64*對(duì)照組　-3.87±0.71　-3.39±0.72*　-3.07±0.60　-2.91±0.63*

2.4兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4　兩組患者生活質(zhì)量測(cè)量調(diào)查表評(píng)分比較（±s）

表4　兩組患者生活質(zhì)量測(cè)量調(diào)查表評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

組別　疼痛　生理機(jī)能　社會(huì)活動(dòng)　一般健康情況　心理機(jī)能觀察組　治療前　72±9.2　55±13.6　36.2±8.6　59±25　20.6±7.2用藥后6個(gè)月 56±14*▲ 40±22.9*▲ 25.9±7.4*▲　39±16.7*▲　26.3±9.7*▲對(duì)照組　治療前　71±8.7　57±14　38.2±14　63.2±28.2　21.8±9.8用藥后6個(gè)月　65±11*　50±15.1*　34.2±14.3*　55.1±24.8*　24.7±8.4*

2.5不良反應(yīng) 觀察組4例患者用藥＜1個(gè)月出現(xiàn)背痛，1例患者感惡心，1例患者頭痛，2例患者頭暈。對(duì)照組5例患者出現(xiàn)腹痛，2例患者關(guān)節(jié)痛，1例患者消化不良。

3　討論

特立帕肽作為一種促骨形成藥物用于治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，能有效增加成骨細(xì)胞數(shù)目和活性，預(yù)防成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)鈣質(zhì)從腸、腎內(nèi)吸收和重吸收，減少磷酸鹽類自腎臟排泄［3］。每天皮下注射特立帕肽能增加骨密度、改善骨小梁結(jié)構(gòu)和骨皮質(zhì)幾何構(gòu)造，提高骨質(zhì)量。此外特立帕肽不僅刺激骨形成，同時(shí)也激活破骨細(xì)胞，加速骨質(zhì)吸收［4］。

研究證實(shí)，特立帕肽能使多種骨質(zhì)疏松癥的骨密度增加，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年男性骨質(zhì)疏松癥及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。特立帕肽作用于骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞中的PTH-1受體，誘導(dǎo)類骨質(zhì)合成、加速礦化，促進(jìn)成骨性骨生成。有文獻(xiàn)報(bào)道使用特立帕肽3個(gè)月后，即可觀察到骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的明顯變化；2～3年后，骨密度增加顯著，達(dá)15%～20%［5］。本資料檢測(cè)特立帕肽促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的表達(dá)和活性，其中骨形成標(biāo)志物PINP的增加比骨吸收標(biāo)志物NTx更迅速、水平更高，提示骨轉(zhuǎn)換向利于骨形成方向發(fā)展，從而使骨密度增高，這與以往研究結(jié)果［6，7］一致。特立帕肽治療6個(gè)月后腰椎骨密度增加12.4%，股骨近端骨密度增加5.2%。而阿侖膦酸鈉組6個(gè)月后腰椎骨密度增加3.85%，股骨近端骨密度增加4.43%。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示促骨形成類藥物較抗骨吸收類藥物在增加骨量，改善骨結(jié)構(gòu)，提高骨密度方面療效更佳?？赡艿脑蚴翘亓⑴岭耐ㄟ^(guò)增加骨小梁間的連接提高骨密度，而二磷酸鹽則是通過(guò)增加現(xiàn)存骨基質(zhì)的礦化。

研究認(rèn)為特立帕肽能明顯改善新鮮骨折癥狀，降低骨質(zhì)疏松患者傷殘程度，提高自主活動(dòng)能力，甚至降低病死率［8，9］。本資料顯示，特立帕肽能明顯緩解疼痛癥狀，改善精神心理狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，由于疼痛緩解，患者對(duì)非甾體消炎藥的依賴也相應(yīng)減少，使其對(duì)特立帕肽有良好的藥物依從性。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)可用來(lái)比較不同藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥的療效。因僅使用疼痛評(píng)分來(lái)衡量是不充分的，骨質(zhì)疏松患者除有急慢性腰背痛外，可能由于胸腰椎骨折而出現(xiàn)不同程度的焦慮、沮喪等精神癥狀，常害怕跌倒、引起其他部位的骨折，而使日常生活活動(dòng)受限。以往的研究者設(shè)計(jì)了較多評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定由疾病引起的身體及精神障礙，其中一些標(biāo)準(zhǔn)可評(píng)價(jià)患者一般健康情況和生活質(zhì)量，但缺乏疾病特異性。目前，已有針對(duì)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，使對(duì)骨質(zhì)疏松患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)更加精確。其中最常用的是OQLQ［10］。本資料結(jié)果表明在終點(diǎn)時(shí)特立帕肽組患者疼痛、活動(dòng)機(jī)能、精神狀態(tài)均明顯改善，生活質(zhì)量較大提高。同時(shí)，新發(fā)、再發(fā)胸腰椎骨折也明顯減少。特立帕肽比阿侖磷酸鈉更有效的緩解腰背痛、提高生活質(zhì)量。

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