劉騰飛 宋飛鳳 章燕幸 吳承龍★

普羅布考對頸動脈粥樣硬化斑塊面積及血漿ADP血脂的影響

劉騰飛 宋飛鳳 章燕幸 吳承龍★

目的 觀察普羅布考能否通過升高血漿脂聯(lián)素（ADP）水平進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。方法 收集頸動脈存在不穩(wěn)定性粥樣硬化斑 塊的患者，將入組患者隨機分為兩組：聯(lián)合治療組（普羅布考片375mg/次，2次/d，阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d，基礎(chǔ)治療）、常規(guī)治療組（阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d，基礎(chǔ)治療），基礎(chǔ)治療包括針對患者血壓、血糖，以及抗血小板聚集藥物等。分別于治療前、治療6個月后檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），血漿ADP，頸動脈粥樣硬化斑塊面積。結(jié)果 兩組治療6個月后TC、TG、LDL-C、ox-LDL、斑塊面積均下降（P＜0.05），且聯(lián)合治療組TC、LDL、ox-LDL、斑塊面積下降幅度優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05），ADP、HDL水平均升高（P＜0.05），聯(lián)合治療組ADP升高幅度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05）。治療期間未出現(xiàn)明顯肝腎功能改變、肌痛、過敏等不良反應(yīng)，未見其它臨床不良反應(yīng)。結(jié)論 普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀降低血脂、抗動脈粥樣硬化的作用優(yōu)于阿托伐 他汀單藥治療，普羅布考能通過某種機制升高血漿ADP水平進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，但具體作用機制有待進一步研究明確。

普羅布考 阿托伐他汀 動脈粥樣硬化 脂聯(lián)素

動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病中最常見的疾病，可引起相應(yīng)組織器官缺血性改變。研究表明，對缺血性腦卒中的發(fā)生起決定作用的是粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，而非斑塊直接所致的管腔狹窄［1］。血漿脂聯(lián)素（ADP）是脂肪細胞分泌的一種肽類激素，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗動脈粥樣硬化、胰島素增敏等多種作用［2］。作者通過觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對頸動脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊面積大小及血脂、ADP水平的影響，進一步闡明普羅布考抗動脈粥樣硬化的作用。

1　臨床資料

1.1一般資料 2014年9月至2015年2月紹興市人民醫(yī)院經(jīng)頸部血管彩色超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈有不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊形成的患者80例。男52例，女28例；平均年齡70.13歲。納入標準：（1）頸部血管普通超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈有不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊［不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊診斷標準： 頸動脈粥樣斑塊診斷標準：頸總動脈（CCA）遠段（頸動脈膨大部近段）1cm、分叉處（Bulb）1cm、分叉處遠端頸內(nèi)動脈（ICA）1cm，總計長約3cm 的頸動脈段近側(cè)壁與遠側(cè)壁范圍內(nèi)，任意點內(nèi)膜-中層厚度（IMT）增厚＞1.5mm［3］。不穩(wěn)定斑塊的診斷標準：根據(jù)超聲檢查斑塊內(nèi)的回聲強度［4］，將其中的低回聲、中等回聲或混合回聲斑塊定義為不穩(wěn)定斑塊形成］。（2）年齡20～80歲，男女不限。（3）對本項目知情并簽訂知情同意書。排除標準：（1）對普羅布考或其他治療藥物過敏。（2）近期發(fā)生過心肌梗死、有嚴重室性心律失常、有Q-T間期延長或正在服用可以延長 Q-T 間期藥物、存在低鉀或低鎂血癥。（3）合并有嚴重心、肝、腎功能不全者。肝功能指標（ALT、AST）＞3倍正常值，BUN或Cr水平超出正常值范圍。（4）有心源性暈厥或有不明原因暈厥。（5）精神病患者或癡呆。（6）服用其他可能干擾研究藥物的患者。按照入院前后順序，隨機分為兩組。其中聯(lián)合治療組（普羅布考片+阿托伐他汀鈣片+基礎(chǔ)治療）40例；常規(guī)治療組（阿托伐他汀鈣片+基礎(chǔ)治療）40例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（見表1）。

表1　兩組患者一般資料比較［n（%）］

1.2治療方法 兩組患者均予降壓、降糖、抗血小板凝集等基礎(chǔ)治療，常規(guī)治療組口服阿托伐汀鈣片（瑞輝制藥有限公司）20mg/次，1次/d。聯(lián)合治療組在上述基礎(chǔ)上加用普羅布考片（齊魯制藥有限公司）375mg/次，2次/d。兩組均連續(xù)服用上述藥物6個月，并禁止服用與本試驗藥物有同類作用的其他調(diào)脂、抗炎抗氧化等藥物。

1.3觀察指標 （1）實驗室指標：兩組受試患者在治療前清晨空腹抽取肘正中靜脈血，應(yīng)用BECKMAN COULTER AU5800全自動生化分析儀檢測TC、TG、LDL、HDL；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、ADP水平，儀器為奧地利Anthos2010酶標儀，試劑由伊萊瑞特生物科技有限公司提供。（2）頸動脈彩色超聲檢查：采用PHILIPS IU22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號為L12-5，分別檢測頸總動脈遠段（頸動脈膨大部近段）1cm、分叉處（Bulb）1cm、分叉處遠端頸內(nèi)動脈1cm縱橫軸實時二維圖像，篩選出不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊，分別測量每個斑塊的最長徑線和最大厚度，以二者相乘值評價斑塊的面積大小，若同時有數(shù)枚斑塊存在，則取面積較大的斑塊，記錄最大斑塊的面積。（3）隨訪：所有患者治療6個月后，復(fù)查各項血液學(xué)指標及頸部血管超聲檢查，頸部血管超聲檢查由同一操作者進行。治療期間密切觀察患者一般情況，監(jiān)測血常規(guī)，肝、腎功能變化。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗。計數(shù)資料用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療前后血脂、ADP水平、斑塊面積的變化比較 兩組患者治療6個月后TC、TG、LDL、ox-LDL、斑塊面積均較治療前下降（P＜0.05），ADP、HDL水平均升高（P＜0.05）；且聯(lián)合治療組TC、LDL、ox-LDL、斑塊面積下降幅度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05），ADP升高幅度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表2、3、4。

表2　兩組患者治療前后血脂水平變化比較（±s）

表2　兩組患者治療前后血脂水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01或＜0.05；與常規(guī)治療組比較#P＜0.05

項目　聯(lián)合治療組　常規(guī)治療組治療前　治療后　治療前　治療后TC（mmol/L）　4.81±1.08　3.48±0.62*#　4.65±1.19　3.82±0.69* TG（mmol/L）　1.30±0.58　1.03±0.45*　1.45±0.82　1.08±0.44* LDL（mmol/L）　3.11±0.95　1.43±0.55*#　2.89±0.99　1.75±0.76* HDL（mmol/L）　1.02±0.24　1.16±0.27*　1.04±0.27　1.17±0.27*

表3　兩組患者治療前后ox-LDL、ADP的水平變化比較（±s）

表3　兩組患者治療前后ox-LDL、ADP的水平變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01或＜0.05；與常規(guī)治療組比較#P＜0.05

項目　聯(lián)合治療組　常規(guī)治療組治療前　治療后　治療前　治療后ox-LDL（μg/L）　360.34±85.49　279.66±82.64*#　359.27±82.29　320.30±82.25* ADP（mg/L）　3.39±0.68　4.22±0.73*#　3.44±0.79　3.80±0.77*

表4　兩組患者治療前后斑塊面積的變化比較（±s）

表4　兩組患者治療前后斑塊面積的變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01或＜0.05；與常規(guī)治療組比較#P＜0.05

組別　斑塊面積（mm）治療前　治療后聯(lián)合治療組　32.63±21.65　16.59±12.09*#常規(guī)治療組　32.12±17.82　23.80±15.87*

2.2不良反應(yīng) 治療期間未出現(xiàn)明顯肝腎功能改變、肌痛、過敏等不良反應(yīng)，未見其它臨床不良反應(yīng)。隨訪過程中5例患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，其中聯(lián)合治療組2例，常規(guī)治療組3例，給予對癥護肝治療后1周復(fù)查肝功能正常。

3　討論

AS是心腦血管疾病中最常見的疾病，發(fā)生在心、腦、腎等器官的動脈粥樣硬化病變，可引起相應(yīng)器官的缺血性改變。因此，防止AS的發(fā)生與發(fā)展是防治心腦血管疾病的重要措施。動脈粥樣硬化病變的形成和發(fā)展是一個脂質(zhì)驅(qū)動的慢性炎性過程，其中氧化應(yīng)激在其形成中發(fā)揮重要作用。ox-LDL是動脈粥樣硬化的重要危險因子，研究發(fā)現(xiàn)其具有促進動脈粥樣硬化泡沫細胞形成、損傷血管內(nèi)皮細胞、促進血管平滑肌細胞增殖遷移以及炎性細胞因子釋放等作用，參與、促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸的代謝途徑，減少細胞內(nèi)膽固醇的合成。目前臨床上主要使用他汀類藥物降低外周血膽固醇，預(yù)防動脈粥樣硬化，進而延緩斑塊病變的發(fā)展。普羅布考作為FDA唯一認證的抗氧化藥物，最初以抗氧化劑、降脂藥應(yīng)用于臨床。研究表明普羅布考能對抗脂質(zhì)氧化，降低血漿ox-LDL水平［5］，研究表明普羅布考聯(lián)合他汀類藥物能提高血漿中ADP的含量，進而發(fā)揮動脈粥樣硬化保護作用。

本資料結(jié)果表明治療6個月聯(lián)合治療組TC、LDL、ox-LDL較前明顯下降，頸動脈斑塊面積較前也有明顯下降，表明較單獨使用他汀類藥物，普羅布考聯(lián)合他汀治療具有明顯的降脂、抗氧化作用，進而更好地發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在治療6個月后常規(guī)治療組與聯(lián)合治療組TG水平雖有下降，但兩組間下降程度無明顯差異，這與黃盼盼等［6］的研究結(jié)果有所差別，究其原因一方面可能與本資料收集病例數(shù)相對較少，另一方面可能由于TG水平與飲食波動關(guān)系較大，因此患者飲食情況可能會影響TG水平。與常規(guī)治療組比較，聯(lián)合治療組治療后血漿ADP水平明顯升高，表明普羅布考可能通過某種作用機制能使血漿ADP水平升高，進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化斑塊形成的作用。然而具體的機制還有待進一步的研究證實。

1 .Stoll G， Jander S， Sitzer M，et al. Unstable carotid stenosis--an inflammatory disease. Nervenarzt， 2000，71（12）： 955～962.

2 Arita Y， Kihara S， Ouchi N，et al. Paradoxical decrease of an adiposespecific protein， adiponectin， in obesity. Biochem Biophys Res Commun， 1999，257（1）：79～83.

3 Simon A， Gariepy J， Chironi G，et al. Intima-media thickness： a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens，2002，20（2）：159～169.

4 Chan SH， Chew TS. Lack of regression in Epstein-Barr virus infected leucocyte cultures of nasopharyngeal carcinoma patients. Lancet，1981，2（8259）：1353.

5 M adalinski K， Slusarczyk J，Klein G. Letter： Hepatitis-B antigen and homologous antibodies in Burkitt's lymphoma and nasopharyngeal carcinoma. Lancet， 1974，1（7862）：86 9.

6 黃盼盼，聶田，張娟，等. 普羅布考聯(lián)用阿托伐他汀對急性腦梗死患者脂質(zhì)代謝的影響. 中華老年心腦血管病雜志， 2015，（2）：164～166.

Objective To observe the effect of anti atherogenesis and stable plaque for probucol by increasing of serum ADP level. Method Eighty patients with unstable atherosclerotic plaque of caroti d artery detected by color Doppler ultrasound were randomly divided into two groups：combined treatment group and control group. Patients in combined treatment group took probucol 375mg 2 times daily and atorvastatin 20mg 1 times daily and in control group take atorvastatin 20mg 1 times. All choosed patients were respectively tested serum lipids （total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein chole sterol （LDL-C），high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）），oxidized low density lipoprotein （ox-LDL），adiponectin （ADP），and plaque size before and 6 months after treatment. Result After treatment the serum levels of TC，TG，LDL，ox-LDL，decreased in both groups（P＜0.05） and the TC，LDL，ox-LDL，plaque size all reduced significantly in combined group（P＜0.05）.The serum ADP，HDL，level all increased（P＜0.05），and the serum ADP increased signif icantly in combined group（P＜0.05）. During the treatment，there was no signifi cant change in liver and kidney function，myalgia，allergic adverse reactions，and no other clinical adverse reactions emerge. Conclusion The effect of atorvastatin and probucol on reducing blood lipid and anti atherosclerosis was better than that of atorvastatin monotherapy. The effect of anti atherosclerosis of probucol was increased by elevating ADP through a certain mechanism，but the mechanism needs further study.

Probucol Atorva statin Atherosclerosis Adiponectin

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（劉騰飛 宋飛鳳）

312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（章燕幸 吳承龍）