徐前程 查磊 陳尚華 劉小彬★

美托洛爾對膿毒性休克患者循環(huán)功能及氧代謝影響的臨床研究

徐前程 查磊 陳尚華 劉小彬★

目的 評價美托洛爾對膿毒性休克患者循環(huán)功能及氧代謝的影響。方法 膿毒性休克患者50例，分為觀察組25例（M組）與對照組25例（C組），M組予以美托洛爾12.5mg鼻飼，2次/d。C組使用生理鹽水對照，觀察兩組患者治療后循環(huán)指標及氧代謝指標的變化情況。結果 血流動力性指標：M組與C組HR比較，6h后各時間點均明顯降低（P＜0.01），與基線比較均明顯下降（P＜0.05），C組與基線比較24h后時間點明顯下降（P＜0.05）；兩組患者MAP比較差異無統(tǒng)計學意義，與基線比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組較C組NE使用量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線比48h后時間點使用量明顯下降（P＜0.05），C組與基線比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；氧代謝指標：M組較C組ScvO2比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線相比較96h時間點上升明顯（P＜0.05），C組與基線相比均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組Lac治療后比較，6h時間點降低明顯（P＜0.05），余差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線相比各時間點均明顯降低（P＜0.05），C組與基線Lac比較6h后時間點明顯降低（P＜0.05）。PICCO指標：兩組患者CI在各時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線相比CI稍有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者dPmx在各時間點均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線相比dPmx稍有下降趨勢，但均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組SVI相比較6h后各時間點明顯增加（P＜0.05），各時間點與基線相比明顯上升（P＜0.05），C組6h后時間點與基線相比較亦明顯增加（P＜0.05）；M組與C組CVP比較6h后各時間點均明顯下降（P＜0.05），與基線比較6h后時間點明顯下降（P＜0.05），C組96h時間點與基線比較明顯下降（P＜0.05）。結論 鼻飼美托洛爾治療膿毒性休克可以改善心臟功能，穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)，減輕全身炎癥反應，保護各臟器功能。

膿毒性休克 美托洛爾 循環(huán)功能 氧代謝

膿毒性休克（Septic shock）是嚴重感染導致有效循環(huán)血量減少、組織灌注不足、細胞代謝紊亂最終出現多臟器功能不全的臨床綜合征［1］，是美國第三位死亡原因［2］。研究顯示外源性使用β1受體激動劑刺激心臟對多器官功能障礙患者可能不適合［3］，使用多巴酚丁胺提高氧輸送至超常值以上可能對膿毒癥導致的MODS患者更加有害［4，5］。本文探討鼻飼美托洛爾對膿毒性休克患者循環(huán)功能及氧代謝的影響，為臨床治療及后續(xù)研究提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年7月至2014年12月本院重癥醫(yī)學科膿毒性休克經早期目標導向治療（EGDT）達標后患者50例，所有患者均呼吸機輔助呼吸，行CVP與Picco監(jiān)測。納入標準：膿毒性休克診斷標準：參考嚴重膿毒癥與膿毒性休克診療國際指南：2012診斷標準［6］符合感染和SIRS的標準，且SBP≤90mmHg或MAP≤65mmHg持續(xù)1h，或需使用血管活性藥維持SBP≥90mmHg和MAP≥65mmHg的目標，液體復蘇無效果，未發(fā)現其他可能的原因。EGDT標準：（1）CVP達8～12mmHg。（2）MAP≥65mmHg。（3）尿量≥0.5ml/kg.h。（4）ScvO2≥70%或SVO2≥65%。排除標準：嚴重肝腎心功能不全、β受體阻滯劑使用禁忌、入院前48h使用過β受體阻滯劑、處于臨終狀態(tài)、鼻飼藥物禁忌證、存在Picco使用禁忌證、年齡＜18歲、HR＜60次/min、CI＜2.5L/（min·m）、操作未得到患者或家屬同意。本項目經過醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者簽署有創(chuàng)血壓監(jiān)測知情同意書。

1.2方法 所有患者按隨機數字表法分為觀察組（M組）和對照組（C組），觀察組給予鼻飼重酒石酸美托洛爾片12.5mg，2次/d，用10ml溫開水融化鼻飼，對照組給予等量的生理鹽水鼻飼，使用時間為患者SIRS糾正，余治療方法如液體輸注、血管活性藥物使用、抗生素治療策略等均參考2012膿毒癥診療指南［6］

1.3觀察指標 于治療0h、6h、24h、48h、72h、96h記錄兩組患者CI、dPmx、SVRI、SVI、CVP、NE使用劑量、ScvO2、血乳酸的變化。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，組內各時間點比較采用重復測量的方差分析；計數資料以%表示，用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者基本資料比較 見表1。

表1　兩組患者臨床資料比較（±s）

表1　兩組患者臨床資料比較（±s）

注：APACHEⅡ評分：急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分

基本資料　M組（n=25）　C組（n=25）　統(tǒng)計值　P值年齡（歲）　61.9±18.7　63.5±15.8　0.33　0.75男性［n（%）］　13（52）　14（56）　0.08　0.78 APACHEⅡ評分（分）　20.6±9.3　21.2±8.7　0.24　0.81感染性休克原因（n）肺部感染　5　6　0.23　0.99腹腔感染　4　4多發(fā)傷　4　4血流感染　3　3其他/不明確　4　3

2.2兩組患者循環(huán)功能變化情況比較 見表2。

M組與C組HR比較，6h后各時間點均明顯降低（P＜0.01），與基線比較均明顯下降（P＜0.05），C組與基線比較24h后時間點均明顯下降（P＜0.05）；兩組患者MAP比較差異無統(tǒng)計學意義，與基線比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組NE使用量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線比較48h后時間點使用量明顯下降（P＜0.05），C組與基線比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組ScvO2比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線比較96h時間點上升明顯（P＜0.05），C組與基線比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組Lac治療后比較，6h時間點降低明顯（P＜0.05），與基線比較各時間點均明顯降低（P＜0.05），C組與基線Lac比較6h后時間點明顯降低（P＜0.05）。

表2　美托洛爾對兩組患者血流動力學和氧代謝的影響（±s）

表2　美托洛爾對兩組患者血流動力學和氧代謝的影響（±s）

注：HR：心率，MAP：平均動脈壓，NE：去甲腎上腺素，ScvO2：中心靜脈血氧飽和度，Lac：動脈血乳酸；與本組基線資料比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.01或P＜0.05

組別　時間　HR（次/min） MAP（mmHg）NE［μg/（kg.min）］　ScvO2（%） Lac（mmol/L）M組　0h　125.7±24.3　72.8±8.7　0.43±0.34　71.3±2.5　2.7±1.3 6h　110.4±18.6*#　70.6±9.4　0.37±0.31　70.9±2.7　1.7±1.4*# 24h　98.3±15.8*#　68.4±8.8　0.33±0.21　70.6±3.9　1.5±1.2* 48h　89.4±11.7*#　73.6±7.5　0.29±0.16　71.9±3.8　1.4±1.1* 72h　88.6±8.9*#　76.5±9.1　0.25±0.13*　72.6±4.1　1.3±1.0* 96h　85.4±9.4*#　74.3±8.5　0.21±0.12*　74.6±3.8*　1.2±0.8* C組　0h　128.4±22.1　73.9±7.6　0.39±0.32　72.4±2.9　2.8±1.1 6h　120.7±20.5　68.6±9.7　0.36±0.29　71.2±3.1　2.6±1.3 24h　119.4±18.7　70.3±8.1　0.34±0.19　71.5±3.2　2.0±1.4* 48h　112.7±15.9*　74.1±9.4　0.30±0.17　70.8±3.3　1.7±1.3* 72h　110.3±14.8*　77.2±8.7　0.27±0.14　71.6±2.8　1.5±1.1* 96h　108.6±12.7*　76.3±7.3　0.26±0.15　72.1±3.6　1.3±0.9*

2.3兩組患者PICCO指標變化情況比較 兩組患者CI在各時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線比較CI稍有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者dPmx在各時間點差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與基線比較dPmx稍有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；M組與C組SVI比較6h后各時間點明顯增加（P＜0.05），各時間點與基線比較明顯上升（P＜0.05），C組6h后時間點與基線比較亦明顯增加（P＜0.05）；M組與C組CVP比較6h后各時間點均明顯下降（P＜0.05），與基線比較6h后時間點明顯下降（P＜0.05），C組96h時間點與基線比較明顯下降（P＜0.05） 見表3。

表3　美托洛爾對兩組患者PICCO指標的影響（±s）

表3　美托洛爾對兩組患者PICCO指標的影響（±s）

注：dPmx：左室最大收縮力指數，CVP：中心靜脈壓，SVRI：外周血管阻力指數，CI：心臟指數，SVI：每搏量指數；與本組基線資料比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05

組別　時間　dPmx（mmHg/s）CVP（mmHg）　SVRI（dyn. sec·m2·cm-5）miCn I·（Lm/2）　SVI（ml/m2）M組　0h　1435.1±248.4　11.8±3.9　1045.1±258.2　4.17±1.11　22.6±6.8 6h　1486.3±398.4　10.4±3.1　956.8±302.7　4.09±0.91　28.1±8.4* 24h　1310.3±235.1　9.6±3.9*#　1046.3±298.4　3.66±0.89　37.41±0.3*# 48h　1270.2±325.1　9.4±3.4*#　1137.6±246.1　3.74±0.92　44.2±9.7*# 72h　1318.3±296.8　8.3±2.9*#　1291.2±365.2　3.86±1.03　45.31±1.7*# 96h　1359.4±312.7　8.1±2.4*#　1318.3±296.8　3.96±1.09　44.71±2.4*# C組　0h　1515.2±247.1　12.5±4.3　1139.2±236.8　4.13±0.92　23.4±7.5 6h　1533.8±324.6　11.9±4.6　1129.3±298.4　4.06±1.11　24.1±6.9 24h　1457.2±253.2　12.7±4.1　1133.8±284.7　3.73±0.89　28.6±8.3* 48h　1392.3±362.8　12.9±3.8　1153.6±149.6　3.78±0.97　29.5±8.6* 72h　1402.1±302.7　11.7±3.2　1392.4±314.2　3.91±1.13　33.2±9.7* 96h　1403.6±325.6　9.9±3.3*　1384.3±322.2　4.03±1.12　35.91±1.7*

3　討論

膿毒性休克患者心動過速治療仍有爭議，干預的最佳心率閾值和最佳時間目前尚未確定，在感染性休克早期，即尚未給予液體復蘇期，心動過速是一種保護性反射，可彌補在這種情況下心臟心輸出量下降的主要機制［7］，使用藥物降低心率可以阻止這種適應性的生理反應，從而導致心輸出量的下降，氧輸送功能的障礙，可能危及器官灌注，導致功能下降，加重患者病情，如給予足夠的容量復蘇常引起心率下降。膿毒癥患者心動過速，排除其他原因如疼痛和焦慮、氣管插管等，在這種情況下心動過速可代表交感神經過度興奮的一種表達［8］，此時降低心率是有益的。本資料選取時間為給予充分的液體復蘇后，避免因容量不足導致代償性的快心率，從而避免并發(fā)癥的出現，如低血壓等。

降低心率可降低心肌耗氧量，改善舒張功能與冠狀動脈灌注，對膿毒癥患者，不適當的變時、變力、變傳導效應可能影響心輸出量和組織灌注，且預定義心率閾值是極其困難的，因患者的血流動力學狀態(tài)不同和任何已經存在的不同并發(fā)癥，故心率的控制必須是個體化的，遺憾的是目前無統(tǒng)一的心率控制閾值，既往各種研究采用不同的標準，最為典型的即Morelli等［9］的研究，持續(xù)泵入如艾司洛爾維持心率80～94次/min，作者假設維持此范圍心率可改善心臟功能，且可保持全身血流動力學穩(wěn)定，但此方法并無確切的依據。另一開放性研究是由Schmittinger等［10］治療膿毒性休克患者，出現休克后＜48h美托洛爾通過腸內的途徑添加，目標心率65～95次/min，有97.5%患者在＜12h達標，然而，部分患者NE及米力農使用劑量有所增加，分析顯示此部分患者使用美托洛爾劑量均較高，與患者不能達到預設的心率范圍而增加藥物劑量有關。本資料采用鼻飼統(tǒng)一計量的美托洛爾，而非滴定維持統(tǒng)一心率范圍的方式，降低心率的同時可考慮不同患者個體的差異，結果顯示，大部分患者心率下降明顯，在6～24h即與對照組有明顯的差別［（98.3±15.8）VS（119.4±18.7）］，部分患者心率仍＞100次/min，但均未出現嚴重的并發(fā)癥。因此如需維持患者心率在一定的范圍，首選的最佳阻滯劑類型為艾司洛爾，因為艾司洛爾具有約2min的超短半衰期的優(yōu)勢，這簡化滴定至預定心率范圍的操作要求，且如出現任何潛在的不利影響，停藥后能夠迅速解決［11］，顯然這是美托洛爾不具備的優(yōu)勢，如使用統(tǒng)一劑量的阻滯劑，不統(tǒng)一滴定至預設心率范圍，美托洛爾可能更具有一定的優(yōu)勢，目前的研究較少，兩種方法均有直接與間接的使用，哪種方法更加優(yōu)越還需進一步的研究。

由于膿毒性患者存在心功能不全，β受體阻滯劑因其潛在的負性肌力作用而備受爭議，本資料與既往多個研究結論基本相似，降低心率作用，改善心臟舒張功能，延長心臟充盈時間，增加心臟每搏量，降低心臟負荷，由于這些指標基本是減慢心率所帶來的間接作用，本資料采用dPmx評價美托洛爾對心肌收縮力的影響，結果顯示，兩組患者各時間點dPmx及與基線對比并無明顯差別，平均動脈壓無明顯降低，后期穩(wěn)中有升，且NE使用劑量較對照組明顯下降，下降速度及程度亦較對照組明顯，血流動力學明顯穩(wěn)定，且氧代謝指標亦明顯好轉，表明美托洛爾不僅可降低心臟氧耗、增加氧供，還可對全身臟器功能具有明顯的保護作用，部分研究亦顯示有此方面的作用，Suzuki和其同事［12］選擇β-1腎上腺素能阻滯劑艾司洛爾用于膿毒癥大鼠模型，研究發(fā)現艾司洛爾組大鼠心率、血壓和TNF等炎癥因子水平較對照組明顯降低，另外，動脈血Lac無增加，和對照組比較，有逐漸降低的趨勢，表明無過度的無氧代謝發(fā)生。Hagiwara 等［13］使用蘭地洛爾處理LPS誘導的膿毒癥模型小鼠模型，蘭地洛爾可減少促炎性細胞因子如IL-1、IL-11、TNF等炎癥因子水平。另外在糞便性腹膜炎大鼠模型中，使用艾司洛爾可減輕局部炎性反應［14］。

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Objective To observe the effect of metoprolol on the circulation function and oxygen metabolism in patients with septic shock conducted . Methods This is a prospective randomized controlled trial. Totally 50 patients marched the inclusion criteria and divided into two grouPs according to whether using metoprolol or not，each group contain 25 patients. Results The baseline was balance and comparable.The hemodynamic Parameters .Contrasted to C grouP，the HR of M group were slower after 6h，（P＜0.01）.the HR of M group decreased significantly compared with baseline（P＜0.05 ）.the HR of control group decreased significantly comPared with baseline after 24h；There was no statistical difference in MAP of two grouPs（P＞0.05） and compared with baseline，there also were not any statistically different（P＞0.05）；Contrasted to C group，the dosage of NE using in M grouP did not reduced significantly（P＞0.05） and also did not reduced significantly when comPared with baseline at 72h and 96h （P＜0.05，P＜0.01）.In C group did not reduced significantly contrasted to baseline too（P＞0.05）.The indexes of oxygen metabolism There were no statistical differences of ScvO2 between the two groups（P＞0.05）.ComPared with the baseline，the ScvO2of M grouP was significant higher （P＜0.05），but there were no statistical differences in control grouP at each time Point（P＞0.05）.After treatment，the Lac of M group reduced significantly compared with baseline（P＜0.05）and reduced obviously contrasted to C grouP at 6h（P＜0.05），comPared with baseline C grouP decreased significantly after 6h （P＞0.05）.For the PICCO indexes， there were no statistical differences of CI and dPmx at each time point between the two grouPs（P＞0.05）；ComPared with baseline，the SVI of M grouP increased obviously and also increased significantly when contrasted to C grouP after 6h.The SVI of C grouP also increased at each time Point after 6h；ComPared with baseline and C grouP，the CVP of M group reduced significantly after 6h （P＜0.05），and the CVP of C group reduced significantly after 96h（P＜0.05）. Conclusions MetoProlol can reduce cardiac oxygen consumption、improve cardiac function、stabilize hemodynamics state and protect organs in septic shock Patients.

Septic shock Metoprolol Circulation function Oxygen metabolism

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