夏紅梅　尹衛(wèi)華#　史國(guó)軍　羅小瑾　聶春華（江西省宜春市人民醫(yī)院暨宜春學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院　宜春336000；浙江省寧波市中醫(yī)院　寧波3500）

中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤的Meta分析

夏紅梅1尹衛(wèi)華1#史國(guó)軍2羅小瑾1聶春華1
（1江西省宜春市人民醫(yī)院暨宜春學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院宜春336000；2浙江省寧波市中醫(yī)院寧波315010）

目的：評(píng)價(jià)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的臨床療效及安全性。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，按照排除、納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后，使用Reman軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入21項(xiàng)RCT，共1 705例老年腫瘤患者，試驗(yàn)組877例，對(duì)照組828例。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤，在疾病控制率、提高生存質(zhì)量、提高免疫功能、減輕骨髓抑制、減少胃腸道反應(yīng)、減少肝腎功能損害等方面均優(yōu)于單純化療。結(jié)論：中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的臨床療效及安全性優(yōu)于單純化療，但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，尚需納入更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以驗(yàn)證其療效及安全性。

老年腫瘤；中醫(yī)藥；化療；Meta分析

隨著人口的不斷老齡化，老年腫瘤發(fā)病率明顯呈上升趨勢(shì)，在未來(lái)20年，老年腫瘤將占新發(fā)生腫瘤患者的70%［1～2］。老年腫瘤患者，年老體弱，免疫功能衰退，易轉(zhuǎn)移，對(duì)放化療耐受相對(duì)較差。中醫(yī)藥傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是我國(guó)治療老年腫瘤患者的一大特色，在老年腫瘤的基礎(chǔ)理論和臨床研究方面有其獨(dú)到之處［3］。中醫(yī)藥配合化療在提高患者生存質(zhì)量、改善機(jī)體免疫功能、減少化療不良反應(yīng)等方面顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，中醫(yī)藥聯(lián)合化療已經(jīng)使老年腫瘤患者獲益，取得了很好的進(jìn)展［3］，開(kāi)展了很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），但目前尚缺乏客觀、科學(xué)、系統(tǒng)的療效及安全性評(píng)價(jià)。因此，本研究收集了近10年來(lái)有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合化療對(duì)老年腫瘤患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），并對(duì)其進(jìn)行Meta分析，以期為老年腫瘤的臨床治療和今后的臨床試驗(yàn)研究提供更科學(xué)的依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：病理證實(shí)惡性腫瘤，年齡60歲以上的老年患者；（2）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT），無(wú)論是否使用單盲、雙盲或未采用盲法，語(yǔ)種限為中文；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中醫(yī)藥聯(lián)合化療，對(duì)照組為單純化療；（4）結(jié)局指標(biāo)：療效評(píng)估（CR、PR、SD、PD），生活質(zhì)量（KPS評(píng)分），免疫功能，胃腸反應(yīng)，肝腎功能異常，血液毒性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無(wú)“對(duì)照試驗(yàn)”組的病例報(bào)告、病例分析；（2）研究類型為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物研究、專門(mén)不良反應(yīng)、個(gè)案報(bào)道、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、摘要、護(hù)理等的文獻(xiàn)；（3）使用針灸、推拿、氣功、食療等其他非“中藥治療”的文獻(xiàn)；（4）非治療性臨床研究報(bào)道（如藥代動(dòng)力學(xué)、診斷性研究等）；（5）中醫(yī)藥作為部分或階段性干預(yù)措施而無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理的臨床試驗(yàn)。

1.3檢索策略檢索2005年1月～2015年6月的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。中文檢索詞：老年腫瘤，中醫(yī)，中藥，中醫(yī)藥，中西醫(yī)結(jié)合，化療。根據(jù)不同資料庫(kù)的特征進(jìn)行主題詞、題名、關(guān)鍵詞和全文的綜合檢索。

1.4資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者嚴(yán)格地按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，并交叉核對(duì)；對(duì)納入有異議的文獻(xiàn)，通過(guò)討論或由第3位研究者決定其是否納入。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和Jadad量表的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，Jadad評(píng)分為1～7分，其中Jadad評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化差值（SMD）表示，兩者均以95%CI表示。納入研究采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≤0.1時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)上述檢索策略，初檢共獲947篇文獻(xiàn)，最終納入21篇［4～24］，病例共1705例，試驗(yàn)組897例，對(duì)照組834例。其中碩士論文2篇［23～24］，中醫(yī)藥聯(lián)合化療腹腔灌注治療老年癌性腹水1篇［11］。見(jiàn)表1。

表1　納入研究的基本特征及評(píng)價(jià)質(zhì)量

2.2臨床療效 （疾病控制率） 按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：完全緩解（CR）：腫瘤或腹水完全消失，維持4周以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤或腹水消退≥50%，持續(xù)＞1月，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（SD）：25%＜腫瘤或腹水消退＜50%，持續(xù)1個(gè)月以上；進(jìn)展（PD）：腫瘤或腹水增大＞25%或無(wú)變化。共有17項(xiàng)RCT，（CR+PR+SD）定為疾病控制率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各組間無(wú)異質(zhì)性差異，P=0.5，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組對(duì)疾病的控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組，有顯著性差異，RR=2.74，95%CI（1.62，2.91），P＜0.000 01。見(jiàn)圖1。

圖1　疾病控制率的Meta分析

2.3生存質(zhì)量（KPS）共納入11個(gè)RCT報(bào)告生存質(zhì)量評(píng)定，根據(jù)KPS評(píng)分，治療前后計(jì)分增加≥10分為提高，降低≥10分為下降，變化在10分之內(nèi)為穩(wěn)定。KPS穩(wěn)定率=KPS（提高+穩(wěn)定）病例數(shù)/總例數(shù)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無(wú)異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，KPS穩(wěn)定率有顯著性差異，RR= 3.52，95%CI（2.48，4.99），P＜0.000 01。見(jiàn)圖2。

圖2　KPS穩(wěn)定率的Meta分析

2.4免疫功能共納入3項(xiàng)RCT對(duì)老年腫瘤患者免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8、NK）的評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各亞組存在異質(zhì)性，P=0.03，I2=71%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，經(jīng)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療后，試驗(yàn)組的CD4明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD=1.38，95%CI（0.82，1.94），P＜0.000 01。見(jiàn)圖3。

圖3　免疫功能比較的Meta分析

2.5胃腸道反應(yīng)共納入11個(gè)RCT評(píng)價(jià)中醫(yī)藥聯(lián)合化療對(duì)老年腫瘤患者的胃腸道反應(yīng)，包括腹痛、惡心嘔吐。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，各亞組無(wú)存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，腹痛［RR=0.12，95%CI （0.05，0.27），P＜0.000 01］， 惡 心 嘔 吐［RR= 0.30，95%CI（0.26，0.53），P＜0.000 01］，有顯著性差異。見(jiàn)圖4。

圖4　胃腸反應(yīng)比較的Meta分析

2.6肝腎功能損害共納入5個(gè)RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各亞組研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，肝功能異常［RR=0.28，95%CI（0.15，0.56），P=0.000 2］，腎功能損害［RR=0.41，95%CI（0.19，0.87），P=0.02］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

圖5　肝腎功能損害比較的Meta分析

2.7血細(xì)胞毒性共納入8個(gè)RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，各亞組研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Ⅱ度以上白細(xì)胞減少［RR=0.53，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01］，Ⅱ度以上血紅蛋白下降［RR= 0.46，95%CI（0.27，0.78），P=0.004］，Ⅱ度以上血小板下降［RR=0.29，95%CI（0.14，0.66），P=0.001］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

圖6　血液毒性比較的Meta分析

3　討論

老年腫瘤患者是一個(gè)60歲以上的特殊群體，身體器官和機(jī)體功能處于衰退階段，免疫功能低下，并發(fā)癥多，思想負(fù)擔(dān)重，拒醫(yī)思想明顯，難以完成規(guī)范化放化療的綜合治療，如何制定一個(gè)合理、有效、規(guī)范的方案成為廣大腫瘤醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的問(wèn)題。

中醫(yī)藥在老年腫瘤患者的臨床治療及基礎(chǔ)研究中取得了良好的成績(jī)［1］。中醫(yī)認(rèn)為老年腫瘤患者是由于體內(nèi)正氣不足、邪毒內(nèi)阻、臟腑失和、陰陽(yáng)失衡導(dǎo)致；辨證論治在腫瘤治療的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，可以改善癥狀，調(diào)節(jié)免疫，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手術(shù)、放療、化療消除局部原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的靶向治療等方法均是祛邪的手段。化療是延續(xù)晚期腫瘤患者生命的重要方式，也是老年腫瘤治療的重要手段，但化療產(chǎn)生的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)使老年患者難以耐受。中醫(yī)藥是腫瘤綜合治療的方法之一，不僅可以減除化療的不良反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抵抗能力，還可以提高化療敏感性；中醫(yī)藥扶正培本與化療祛邪抗癌的有機(jī)結(jié)合在老年腫瘤患者的治療中取得了滿意的療效。本研究分析結(jié)果提示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤在提高疾病控制率、生存質(zhì)量、免疫功能，減輕骨髓抑制，減少胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能損害等方面均優(yōu)于單純化療，這說(shuō)明中醫(yī)藥能減輕化療毒副反應(yīng)、提高機(jī)體免疫功能和生存率，為臨床治療提供了一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本次Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤的文獻(xiàn)很多，但質(zhì)量參差不齊，最終入選21篇，但根據(jù)Jadad評(píng)分，多為低質(zhì)量文獻(xiàn)，原因如下：（1）目前證明能有效治療癌癥的中醫(yī)藥類型多，如中成藥、湯劑等，但因缺乏系統(tǒng)規(guī)范性以及樣本量的限制無(wú)法深入探究各種不同藥材、藥方之間的治療效果差別；此外，中醫(yī)藥治療講究辨證施治，如湯劑的具體運(yùn)用等，難以做到盲法，在一定程度上影響了我們的結(jié)論。（2）本研究所納入文獻(xiàn)的僅限于中文文獻(xiàn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的病例數(shù)量不多，研究質(zhì)量不高，大都在隨機(jī)方案、分配隱藏、盲法實(shí)施、失訪、隨訪時(shí)間及意向性分析等方面未予描述或研究方法本身存在缺陷，可能存在選擇性、實(shí)施性及發(fā)表性等偏倚，這些均使結(jié)果受到一定的影響。今后將收集更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)合理、操作可靠、數(shù)據(jù)真實(shí)、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的隨機(jī)研究，進(jìn)行進(jìn)一步的深入分析，為老年腫瘤患者提供最佳的治療方案。

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Meta-Analysis of Traditional Chinese Medicine Plus Chemotherapy in the Treatment of elderly Patients with Cancer

XIA Hong-mei1，YIN Wei-hua1#，SHI Guo-jun2，LUO Xiao-jin1，NIE Chun-hua1
（1The People’s Hospital of Yichun City，Clinical Medicine College of Yichun College，Yichun，Jiangxi336000；2The Traditional Chinese Medicine Hospital of Ningbo City of Zhejiang Province，Ningbo315010）

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of traditional chinese medicine（TCM）combined with chemotherapy in the treatment of elderly patients with cancer.Methods:Searched the chinese journal full text database，VIP chinese periodical database，Wanfang academic periodical full text database of chinese database about the randomized controlled trial（RCT）of traditional chinese medicine combined with chemotherapy treatment in elderly patients with cancers.After the preparation by screening on the inclusion criteria and exclusion criteria，the data was made the Meta analysis by Reman software.Results:21 RCTs involving 1 705 cases were included，with 877 cases in the experimental group of traditional chinese medicine in combination with chemotherapy and the 828 cases in the control group of chemotherapy.Meta analysis results showed that the experimental group was superior to the control group in disease control rate，enhancing the quality of life and immune function，reducing the myelosuppression，gastrointestinal reaction and the damage to liver and kidney function.Conclusion:Traditional chinese medicine plus chemotherapy is more effective and safe in comparison with chemotherapy in elderly patients with cancer.But the quality of studies is low；more large-scale multi-center randomized trials are needed.

Elderly patients with cancer；Traditional chinese medicine；Chemotherapy；Meta-analysis

R730.5

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.06.002

尹衛(wèi)華，E-mail：ywh1939@163.com

2016-03-26）