王智霞　喬玉春

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·論著·

聯(lián)合檢測微循環(huán)、脂代謝及炎性相關(guān)因子對阿魏酸哌嗪治療糖尿病腎病的臨床評價

王智霞喬玉春

目的探討糖尿病腎病應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療對患者微循環(huán)、血脂、炎性因子和特征性標(biāo)志物的影響。方法136例糖尿病腎病患者隨機分為對照組和聯(lián)合組，每組68例。對照組采用飲食及生活方式干預(yù)、降糖藥物控制血糖，厄貝沙坦片口服，初始劑量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用阿魏酸哌嗪分散片，口服，100～200 mg/次，3次/d。2組均服藥8周。觀察2組治療前后微循環(huán)指標(biāo)[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F-1α(6-Keto-PGF-1α)、超氧化物歧化酶(SOD)]、血脂[膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]、炎性因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)]和特征性標(biāo)志物[同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素(CysC)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)]的水平。結(jié)果2組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于治療前，ET-1、TXB2水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于對照組，ET-1、TXB2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后TC、TG、LDL水平顯著低于治療前和對照組，HDL水平顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療后TC水平低于治療前，HDL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后CRP、TNF-α和IL-6水平顯著低于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組上述指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組治療后上述指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病可以有效改善患者腎臟微循環(huán)障礙，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，降低炎性反應(yīng)程度，減輕腎臟損害，達到保護腎臟的作用。

腎病，糖尿??；阿魏酸哌嗪；厄貝沙坦；微循環(huán)；血脂；炎性因子

近年研究發(fā)現(xiàn)，我國糖尿病發(fā)病率為113.99/10萬～277.08/10萬，且3年累計發(fā)病率為6.39%，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢[1-3]。糖尿病腎病是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病原因主要為遺傳因素、代謝與血液動力影響、腎小球濾過屏障功能改變、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通道活性增加與肌醇代謝紊亂、激素和細胞因子等。研究發(fā)現(xiàn)，血糖值、總膽固醇、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、血壓等與糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)[4-6]。厄貝沙坦為血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類制劑，“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”指出ARB在糖尿病腎病中具有降壓、減少尿蛋白和保護腎功能的作用[7]。阿魏酸哌嗪具有降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，控制血壓，同時還能夠降低血漿血管緊張素Ⅱ、血清肌酐、尿蛋白水平的作用[8，9]。本研究應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病，探討二者對患者生化指標(biāo)、血糖、血壓和炎性因子的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2014年11月至2015年12月住院治療的糖尿病腎病患者136例，入選患者均符合“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”相關(guān)確診標(biāo)準[7]，其中男84例，女52例；年齡45～76歲，平均年齡(50±11)歲；體重指數(shù)21～26 kg/m2，平均(22±3)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(12±5)年；糖尿病腎病病程5～34個月，平均(16±6)個月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期79例，Ⅳ57例。入選患者隨機分為對照組和聯(lián)合組，每組68例。對照組中，男43例，女25例；年齡46～75歲，平均年齡(49±12)歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2,平均(21±4)kg/m2；糖尿病病程9～15年，平均病程(13±4)年；糖尿病腎病病程5～32個月，平均(15±5)個月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期39例，Ⅳ29例。聯(lián)合組中，男41例，女27例；年齡45～76歲，平均年齡(51±12)歲；體重指數(shù)22～26 kg/m2，平均(23±4)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(14±3)年；糖尿病腎病病程6～34個月，平均(17±7)個月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期40例，Ⅳ28例。2組性別比、年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程、糖尿病腎病病程、分期等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準。

1.2入選與排除標(biāo)準

1.2.1入選標(biāo)準：①患者符合“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”[7]相關(guān)診斷標(biāo)準；②患者血糖水平平穩(wěn)；③患者有良好的認識，意識清晰，能配合檢查、治療；④患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準：①其他原因?qū)е碌哪I臟損害，如高血壓、腎小球腎炎、感染、梗阻等；②患者血糖水平控制不佳，甚至出現(xiàn)酮癥酸中毒；③嚴重的心、肝等功能不全者；④惡性腫瘤患者；⑤近期使用ARB類或抗凝藥物；⑥對治療中藥物成分過敏者；⑦孕產(chǎn)婦或哺乳期女性；⑧患者和(或)家屬不同意進行相關(guān)治療。

1.3治療方法

1.3.1對照組：①飲食及生活方式：低蛋白飲食，可以減少蛋白尿，改善糖尿病腎病并發(fā)癥、延緩腎功能。適量運動、戒煙戒酒。②血糖：應(yīng)用胰島素、刺激胰島β細胞藥物、胰島素增敏劑及α葡萄糖苷酶抑制劑進行配伍治療，其中雙胍類可造成蓄積產(chǎn)生乳酸性酸中毒，噻唑烷二酮類可導(dǎo)致水腫，加重充血性心理衰竭，需要慎用，葡萄糖苷酶抑制劑主要經(jīng)腎臟代謝，腎功能嚴重受損患者應(yīng)慎用。對患者血糖水平應(yīng)實時監(jiān)控，并對降糖藥物進行劑量或藥品的調(diào)整，糖化血紅蛋白水平控制在7%～9%[7]。③降壓：高血壓是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一，首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物。本研究使用ARB類藥物厄貝沙坦片(商品名：安博維，法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生產(chǎn))0.15 g/片，口服，初始劑量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。服用8周。

1.3.2聯(lián)合組：在對照組治療基礎(chǔ)上，加用阿魏酸哌嗪分散片(山東希爾康泰藥業(yè))，50 mg/片，口服，100～200 mg/次，3次/d。服用8周。

1.4觀察指標(biāo)抽取2組患者靜息狀態(tài)下清晨空腹肘靜脈血5 ml，EDTA-2Na抗凝處理，1 500 r/min離心10 min，取上清。

1.4.1微循環(huán)指標(biāo)檢測：采用Elisa酶聯(lián)免疫法檢測2組患者治療前后血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F-1α(6-Keto-PGF-1α)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。試劑盒購自上海通蔚實業(yè)有限公司，嚴格按照說明書進行操作，測量3次取平均值。

1.4.2血脂檢測：采用羅氏Modular全自動生化分析儀測定患者血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平。

1.4.3炎性因子檢測：采用Elisa酶聯(lián)免疫法檢測2組患者治療前后血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。

1.4.4特征性標(biāo)志物檢測：同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素(CysC)采用日本日立公司7080全自動生化分析儀檢測。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)采用美國Bio-Rad680酶標(biāo)分析儀檢測。

2　結(jié)果

2.12組微循環(huán)指標(biāo)比較2組治療前NO、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF-1α和SOD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于治療前，ET-1、TXB2水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于對照組，ET-1、TXB2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

指標(biāo)對照組治療前治療后聯(lián)合組治療前治療后NO(μmol/L)44±554±6*43±665±9*#ET-1(pg/L)94±886±5*93±776±4*#TXB2(ng/L)82±865±6*81±981±3*#6-Keto-PGF-1α(ng/L)52±960±10*51±874±12*#SOD(U/ml)72±681±8*73±593±9*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.22組血脂檢測水平比較2組治療前TC、TG、LDL和HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療后TC、TG、LDL水平顯著低于治療前和對照組，HDL水平顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療后TC水平低于治療前，HDL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表22組血脂檢測水平比較

組別TC治療前治療后TG治療前治療后LDL治療前治療后HDL治療前治療后對照組9.4±2.47.8±1.7*3.2±0.63.1±0.44.52±0.714.22±0.610.75±0.220.99±0.31*聯(lián)合組9.3±2.65.0±1.1*#3.3±0.51.6±0.3*#4.40±0.802.70±0.20*#0.76±0.231.71±0.35*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.32組炎性因子水平比較2組治療前CRP、TNF-α和IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組治療后CRP、TNF-α和IL-6水平顯著低于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組上述指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別CRP治療前治療后TNF-α治療前治療后IL-6治療前治療后對照組107±22101±20 261±35259±34 6.6±2.06.4±1.5聯(lián)合組108±2379±15*#263±37122±23*#6.5±1.94.4±1.1*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.42組特征性標(biāo)志物水平比較2組治療前VEGF、CysC和Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組治療后上述指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別VEGF(pg/ml)治療前治療后CysC(mg/L)治療前治療后Hcy(μmol/L)治療前治療后對照組202±45156±34*1.78±0.351.25±0.26*19.6±2.914.5±2.3*聯(lián)合組205±43122±16*#1.79±0.340.91±0.11*#19.9±3.011.0±1.4*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3　討論

糖尿病腎病是糖尿病微血管的主要并發(fā)癥，是終末期腎病的主要原因。因此，加強糖尿病腎病的治療，通過檢測實驗室檢查指標(biāo)評估治療效果至關(guān)重要。本研究通過應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病對患者微循環(huán)、血脂、炎性因子和特征性標(biāo)志物水平的影響進行評價，取得了良好效果。

厄貝沙坦是臨床治療高血壓的一線用藥，臨床研究發(fā)現(xiàn)，其具有降壓、心臟保護功能、抑制房顫等作用，可以有效降低患者血清炎性因子、改善血流動力學(xué)，保護腎功能[10]。厄貝沙坦對單側(cè)輸尿管梗阻、高血壓合并腎損傷、慢性腎小球腎炎、腎功能衰竭等有良好的治療效果，且高劑量厄貝沙坦治療糖尿病腎病可以有效控制血壓，緩解患者蛋白尿癥狀，臨床效果顯著[11-15]。阿魏酸是植物中提取的酚酸，現(xiàn)多化學(xué)合成，其具有抗氧化、抗血栓、降脂、防治冠心病、抗菌、抗突變和防癌的作用[16]。糖尿病腎病患者應(yīng)用阿魏酸哌嗪進行治療可以明顯減少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加腎臟血液灌注，從而改善患者腎臟功能[17-19]。糖尿病腎病患者多存在腎臟微循環(huán)障礙、脂質(zhì)代謝紊亂和炎性反應(yīng)[20-22]。本研究發(fā)現(xiàn)2組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于治療前，ET-1、TXB2水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均顯著高于對照組，ET-1、TXB2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后TC、TG、LDL水平顯著低于治療前和對照組，HDL水平顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療后TC水平低于治療前，HDL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后CRP、TNF-α和IL-6水平顯著低于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組上述指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種重要的促血管生成因子，與糖尿病腎病密切相關(guān)，而胱抑素(CysC)是反映腎小球濾過功能及早期腎損傷的靈敏標(biāo)志物，同型半胱氨酸(Hcy)與糖尿病微血管病變嚴重程度有關(guān)[23,24]。本研究顯示，2組治療后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組治療后上述指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病可有效改善患者腎臟微循環(huán)障礙，糾正脂質(zhì)代謝紊亂，降低炎性反應(yīng)程度，減輕腎臟損害，達到保護腎臟的作用。

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