白建樂(lè)　張書(shū)金　劉恒亮　崔志梅

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·論著·

清熱活血化痰方對(duì)2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

白建樂(lè)張書(shū)金劉恒亮崔志梅

目的探討清熱活血化痰方對(duì)2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響。方法92例2型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組46例。2組均在生活干預(yù)基礎(chǔ)上加服鹽酸二甲雙胍片，500 mg/次，餐前服用，3次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服清熱活血化痰方,療程均為12周。觀察治療前后2組空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化。結(jié)果2組FPG、2 hPG、HbA1c治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組治療后下降更明顯(P<0.05)。2組FINS、HOMA-IR治療后均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組FINS、HOMA-IR較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。結(jié)論清熱活血化痰方具有降低2型糖尿病患者血糖及改善胰島素抵抗的作用。

清熱活血化痰；血糖；糖化血紅蛋白；糖尿??；胰島素抵抗

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖(簡(jiǎn)稱(chēng)血糖)水平增高為特征的代謝疾病群，持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂可導(dǎo)致全身組織器官的損害[1]。我國(guó)糖尿病患者中，超過(guò)90%為2型糖尿病[2]。胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象,即胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性和反應(yīng)性降低[3]。胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，是2型糖尿病的發(fā)病主要因素之一，貫穿于2型糖尿病的整個(gè)發(fā)病過(guò)程。臨床常見(jiàn)的胰島素抵抗較多發(fā)生在代謝綜合征，即以高胰島素血癥為基礎(chǔ)的多種糖代謝、脂質(zhì)代謝、高血壓、肥胖等心血管危險(xiǎn)因素所構(gòu)成的綜合征，其發(fā)展結(jié)果為2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化(冠狀動(dòng)脈病、腦動(dòng)脈硬化、頸內(nèi)動(dòng)脈硬化)導(dǎo)致缺血性心腦血管病變，如心絞痛、心肌梗死、腦卒中[2]。防治糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵措施之一是針對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行干預(yù)，而如何改善胰島素抵抗也是糖尿病治療領(lǐng)域熱點(diǎn)問(wèn)題。其中，中醫(yī)藥對(duì)胰島素抵抗的改善作用受到越來(lái)越多的重視。本文探討清熱活血化痰方對(duì)2型糖尿病患者的血糖及胰島素抵抗的影響，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院內(nèi)分泌科2013年2月至2014年2月收治的2型糖尿病患者92例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組46例。治療組：男24例，女22例；年齡35～65歲，平均年齡(47±5)歲；病程1～15年，平均(6.1±2.6)年。對(duì)照組：男23例，女23例；年齡36～67歲，平均年齡(48±6)歲；病程1～17年，平均(7.0±3.7)年。2組患者一般資料包括年齡、性別比、病程等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷參照1999年WHO提出的糖尿病及其他類(lèi)型高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①糖尿病癥狀(指多尿、煩渴多飲和難于解釋的體重減輕)+任意時(shí)間(指1 d內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上一次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量)血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)或②空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)或③OGTT(采用75 g無(wú)水葡萄糖)試驗(yàn)中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。注：需再測(cè)1次，予以證實(shí)，診斷才能成立。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)：① 糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；② 2周內(nèi)未使用任何降糖藥物治療，入組時(shí)糖化血紅蛋白(HbA1c)<9%；③ 年齡40～70歲；④ 同意參加此次研究并能配合治療的患者。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類(lèi)型糖尿病者；②近二個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥及酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、低血糖癥、乳酸性酸中毒、急性感染等)；③妊娠或準(zhǔn)備妊娠，或哺乳期女性；④有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，或具有其他嚴(yán)重疾病；⑤對(duì)藥物過(guò)敏患者；⑥資料不全的患者。

1.3治療方法

1.3.1生活干預(yù)：患者均參加我院內(nèi)分泌科糖尿病俱樂(lè)部開(kāi)展的宣教課程，進(jìn)行健康教育和飲食、運(yùn)動(dòng)治療。飲食治療：患者均通過(guò)參加糖尿病宣教課程，指導(dǎo)合理控制總熱能攝入，首先根據(jù)患者年齡、性別、身高用簡(jiǎn)易公式計(jì)算出理想體重[理想體重(kg)=身高(cm)-105]，然后根據(jù)理想體重和工作性質(zhì)，參照原來(lái)的生活習(xí)慣等因素計(jì)算每日所需總熱量。按照糖尿病飲食控制原則合理飲食搭配和量的控制，戒煙酒，忌食葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品。

1.3.2運(yùn)動(dòng)治療：根據(jù)患者年齡、性別、身體狀況指導(dǎo)患者規(guī)律參加有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以小于50%的VO2max[(220-年齡)×60%]及運(yùn)動(dòng)后無(wú)氣喘，次日清晨睡醒無(wú)肢體疲乏酸脹不適為度，每次運(yùn)動(dòng)時(shí)間30～60 min，3次/周。教育及實(shí)施效果由我院內(nèi)分泌科糖尿病俱樂(lè)部管理組評(píng)價(jià)，實(shí)施效果不良者及時(shí)反饋信息，并及時(shí)糾正。

1.3.3藥物治療：2組均在生活干預(yù)基礎(chǔ)上加服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)，每次500 mg，餐前服用，3次/d，連續(xù)治療12周。治療組在生活干預(yù)及口服鹽酸二甲雙胍片基礎(chǔ)上，加服清熱活血化痰方。方劑組成：黃連10 g，黃芩10 g，大黃9 g，丹參15 g，葛根15 g，茯苓12 g，全瓜蔞15 g，每天1劑，中藥飲片水煎，每天早晚餐后1 h口服。藥物由石家莊市樂(lè)仁堂藥店提供。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血糖及安全性：由我院中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，同時(shí)測(cè)定血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)等，由我院功能科測(cè)心電圖。

1.4.2胰島素抵抗：觀察2組空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)變化，HOMA-IR=(FINS × FPG)/22.5，HOMA-IR>2.8表示存在胰島素抵抗。

2　結(jié)果

2.1一般情況試驗(yàn)過(guò)程中，治療組脫落3例，對(duì)照組脫落2例；共脫落5例，脫落率為5.4%，滿足試驗(yàn)基本要求。

2.22組患者FPG、2 hPG和HbA1c比較2組FPG、2 h PG、HbA1c治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)；且治療組較對(duì)照組治療后下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.32組FINS、HOMA-IR比較2組FINS、HOMA-IR治療后均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后治療組FINS、HOMA-IR較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)治療組 治療前(n=46)8.82±1.6811.50±2.018.50±1.20 治療后(n=43)6.25±1.41*#8.45±2.34*#6.21±0.69*#對(duì)照組 治療前(n=46)8.95±1.6712.10±2.128.41±1.24* 治療后(n=43)7.66±1.63*10.20±2.11*7.30±0.75*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別FINS(mU/L)HOMA-IR治療組 治療前(n=46)12.24±4.574.73±0.35 治療后(n=43)7.28±1.28*#2.11±0.21*#對(duì)照組 治療前(n=46)12.84±4.764.92±0.31 治療后(n=44)9.16±1.86*3.32±0.27*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3　討論

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，古今醫(yī)家均對(duì)其有過(guò)詳細(xì)論述。胰島素抵抗是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名詞，中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有相應(yīng)記述，但現(xiàn)代研究對(duì)其有不少探討。胰島素通過(guò)對(duì)特異性葡萄糖運(yùn)載系統(tǒng)的刺激，使對(duì)胰島素敏感的組織(主要包括肝臟、肌肉、脂肪等)增加對(duì)葡萄糖的攝取，使得碳水化合物分解，釋放能量，以供機(jī)體生理需要；并可將多余的碳水化合物通過(guò)糖異生(非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?途徑合成肝糖原、肌糖原等，或合成蛋白質(zhì)、脂肪等儲(chǔ)存起來(lái)以供機(jī)體需要。因此，若出現(xiàn)胰島素抵抗(包括受體前抵抗、受體水平抵抗、受體后水平抵抗)，可致靶器官和組織對(duì)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失，并進(jìn)一步導(dǎo)致血糖升高而發(fā)展成為 2 型糖尿病。胰島素的這些生理功能與脾主運(yùn)化的功能相似[4]。有研究顯示，痰濁、瘀血、痰瘀毒交結(jié)是胰島素抵抗發(fā)生的基本病因[5]。也有人應(yīng)用反證的方法，通過(guò)活血化瘀方藥的治療，證明胰島素抵抗與瘀血的密切關(guān)系[6]。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，稟賦不足、嗜臥懶動(dòng)、飲食不節(jié)等均可導(dǎo)致脾胃虛弱，運(yùn)化失司，從而影響飲食物的消化、吸收，氣血津液生化不足，機(jī)體失養(yǎng)，肺生燥熱，胃火內(nèi)盛，而導(dǎo)致消渴的發(fā)生。胰島素抵抗患者胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，其病機(jī)也可是脾運(yùn)化水谷精微功能不足、脾為胃行其津液的功能減退，脾虛痰瘀是胰島素抵抗發(fā)生的原因之一[7]。也用研究認(rèn)為認(rèn)為痰濁、瘀血、痰瘀毒交結(jié)是 IR發(fā)生的基本因素[5]。劉望舒等[4]認(rèn)為，脾運(yùn)失司，水精布散失常，津液停滯，從而化生痰濁、瘀血。脾虛與痰瘀互為因果，痰瘀內(nèi)阻貫穿糖尿病的始終。筆者結(jié)合對(duì)糖尿病及胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)，將其病機(jī)特點(diǎn)概括為“濁毒互結(jié)”，即“痰濕瘀血為濁，熱為毒，痰濕瘀血熱毒互結(jié)為病”，以清熱活血化痰為治法，組成清熱活血化痰方(復(fù)方三黃湯)。

本研究顯示，在飲食、運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上加服二甲雙胍后，較治療前無(wú)論在FPG、2 hPG、HbA1c均明顯改善(P<0.05)，若再加服清熱活血化痰方，在以上3個(gè)方面除較治療前也有明顯改善(P<0.05)外，且治療組較對(duì)照組在以上3方面改善更明顯(P<0.05)，也說(shuō)明清熱活血化痰方有改善FPG、2 hPG、HbA1c的作用。在FINS、HOMA-IR方面，治療組較對(duì)照組明顯下降，說(shuō)明清熱活血化痰方具有一定的改善胰島素抵抗的作用。張秀玲等[8]認(rèn)為，黃連苦寒潤(rùn)下，有保護(hù)胰島功能，改善胰島素抵抗的作用。臨床及實(shí)驗(yàn)研究均已證明黃連具有增強(qiáng)胰島素敏感性，控制血糖的作用，其主要活性成分是小檗堿[9,10]。小檗堿具有降血糖、糾正脂質(zhì)代謝紊亂的作用，可增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素的分泌[11]，改善胰島素抵抗，臨床中已經(jīng)用于治療2型糖尿病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，黃連素可改善模型動(dòng)物的胰島素抵抗，提高脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，其機(jī)制能是通過(guò)誘導(dǎo) 3T3-L1 脂肪細(xì)胞和 L6 骨骼肌細(xì)胞AMPK 磷酸化，從而啟動(dòng)蛋白激酶通路而實(shí)現(xiàn)[12]。藥理研究顯示，黃芩中的黃芩苷元有較強(qiáng)的α-葡糖苷酶抑制活性,黃芩苷對(duì)血糖升高有抑制作用[13]。黃芩苷為黃芩的主要成分，研究表明，黃芩苷可以降低大鼠血漿中TC、TG 水平，并且能控制大鼠的高血糖癥狀[14]。另外，黃芩苷可使大鼠TNF-α、瘦素水平降低，脂聯(lián)素水平升高，尿白蛋白降低[15]。大黃醇提物是生藥大黃的精制品，用乙醇提取，其主要成分有大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、多糖及鞣質(zhì)等。李瑩瑩等[16]研究提示，大黃醇能提高糖尿病肥胖大鼠的胰島素敏感性，其機(jī)理可能是通過(guò)其降低血漿游離脂肪酸(FFA)水平，減輕FFA抑制葡萄糖利用，降低三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平，減低脂蛋白脂酶活性而實(shí)現(xiàn)。從葛根素中提取的葛根素具有降血糖、降血脂及提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗的作用[17,18]。韓會(huì)民等[19]研究顯示，葛根素能夠改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討。

清熱活血化痰方中黃連、黃芩味苦，性寒，具清熱燥濕、瀉火解毒之功。黃連與黃芩相須為用，增強(qiáng)清熱燥濕之功。葛根味甘、辛，性涼，具解肌退熱、生津止渴、通經(jīng)活絡(luò)之功。丹參味苦，微寒，具活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。大黃味苦，性寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效。瓜蔞味甘、微苦，性寒，具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)、潤(rùn)燥滑腸之功。茯苓味甘、淡，性平，具有利水滲濕，健脾，寧心之功。全方共奏清熱活血化痰之功。

綜上所述，清熱活血化痰方能顯著降低患者FPG、2 hPG、HbA1c，同時(shí)也可降低糖尿病患者的FINS、HOMA-IR，其有改善胰島素抵抗的作用，這可能是其能夠降低血糖的原因。胰島素抵抗做為一種復(fù)雜的代謝紊亂，難以用某個(gè)單一的病理過(guò)程來(lái)解釋?zhuān)鴤鹘y(tǒng)中藥大多表現(xiàn)出多靶點(diǎn)效應(yīng)，本研究中清熱活血化痰方治療糖尿病胰島素抵抗的過(guò)程中作用機(jī)制亦是如此，要完全闡明其作用機(jī)制十分復(fù)雜，因此，有必要深入研究，以期進(jìn)一步探明其具體的作用機(jī)制，為此類(lèi)中藥的現(xiàn)代化開(kāi)發(fā)提供必要的臨床和理論基礎(chǔ)。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.17.027

050000河北省石家莊市中醫(yī)院

張書(shū)金，050000河北省石家莊市中醫(yī)院；

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R 587.1

A

1002-7386(2016)17-2651-03

2016-02-19)

項(xiàng)目來(lái)源：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2011121)