吳?；?，汪志紅（.成都大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川成都6008；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶40006）

醛固酮腺瘤常用篩查方法的診斷價(jià)值

吳海花1，汪志紅2（1.成都大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川成都610081；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

目的探討醛固酮腺瘤（APA）篩查方法的診斷價(jià)值。方法選取2008年9月至2013年8月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院、術(shù)后病理檢查確診為APA患者45例和同期原發(fā)性高血壓患者50例，對(duì)兩組患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及術(shù)后病理檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果（1）45例APA患者中血鉀降低30例；（2）立、臥位血清醛固酮（PAC）/直接腎素濃度（DRC）比值（ARR）的受試者工作特征曲線下面積［中位數(shù)（P25、P27）］分別為0.842（0.764、0.921）、0.814（0.729、0.898）。（3）立位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）時(shí)，診斷的靈敏度（Se）和特異性（Sp）分別為0.911～0.756和0.500～0.780；臥位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）時(shí)，診斷的Se和Sp分別為0.956～0.844和0.380～0.620。結(jié)論全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)DRC，其計(jì)算所得的ARR在APA中的篩查效率較高。

高血壓；醛固酮；腺瘤；醛固酮增多癥；腎素；化學(xué)發(fā)光測(cè)定法

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）簡稱原醛癥，是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過量醛固酮而導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制但不受鈉負(fù)荷調(diào)節(jié)的疾病，以高血清醛固酮水平和低血漿腎素活性為主要特征，以高血壓伴或不伴低血鉀、堿血癥、肌無力為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。近年來有研究顯示，PA患病率在所有高血壓患者中占5%～13%［1-2］。醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）和特發(fā)性醛固酮增多癥是PA中最常見的2個(gè)亞型。而APA在PA中的比例占30%～43%［3］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別、血壓水平相匹配的原發(fā)性高血壓（primary hypertension，PH）患者比較，APA患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率及慢性腎臟病比例更高［4-6］，且合理的治療能明顯改善APA患者預(yù)后。因此，APA在臨床上日益受到各科醫(yī)生的重視。本研究擬對(duì)經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為APA患者和同期住院確診為PH患者的臨床資料進(jìn)行相關(guān)對(duì)比分析，探討目前臨床常用的篩查方法在APA中的診斷價(jià)值。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

1.1.1APA組選取2008年9月至2013年8月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為APA的患者45例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例資料不全；（2）肝、腎功能不全（轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平超過正常值上限2倍）；（3）合并甲狀腺疾病、垂體疾??；（4）Cushing綜合征（庫欣綜合征）；（5）目前正在使用糖皮質(zhì)激素、性激素；（6）美國紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)3級(jí)以上或左心室射血分?jǐn)?shù)小于50%。

1.1.2PH組選取同期在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并確診為PH的患者50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺異常，使用醛固酮受體拮抗劑，其余同APA組。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且均取得95例患者知情同意。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)收集對(duì)95例患者人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)，生化指標(biāo)，臥、立位血清醛固酮（serum aldosterone，PAC），臥、立位直接腎素濃度（direct renin concentration，DRC）、CT檢查結(jié)果等指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析。95例患者均夜間平臥8～10 h后，于次日7：00臥位采集肘靜脈血檢測(cè)臥位PAC和DRC后，保持立位2 h后，坐位5～15 min，于上午 9：00～10：00采集肘靜脈血測(cè)定立位 PAC和DRC。95例患者均正常飲食，未限制鈉鹽攝入，高血壓患者未調(diào)整抗高血壓藥物。其中APA組有7例使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor，ACEⅠ），12例使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB），19例使用鈣離子拮抗劑，8例使用利尿劑，5例使用β受體阻滯劑，3例使用α受體阻滯劑，2例使用羅布麻，1例使用利血平。PH組有3例使用ACEⅠ，12例使用ARB，18例使用鈣離子拮抗劑，9例使用利尿劑，3例使用β受體阻滯劑，2例使用北京降壓0號(hào)（復(fù)方利血平氨苯蝶啶片），1例使用羅布麻。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查PAC、DRC測(cè)定均采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法，PAC測(cè)定試劑盒為深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司產(chǎn)品，測(cè)試步驟嚴(yán)格按照Maglumi? 2000分析儀操作說明操作。生物參考區(qū)間：立位為70～300 pg/mL，臥位為30～160 pg/mL。DRC測(cè)定試劑盒購自美國Diasorin公司，生物參考區(qū)間：立位為4.4～46.1μU/mL；臥位為2.8～39.9 μU/mL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25、P75）表示，非正態(tài)分布資料取自然對(duì)數(shù)值（ln）進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換，兩組間比較符合正態(tài)分布且方差齊性采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)；DRC≤0.5 μU/mL以0.5 μU/mL計(jì)算PAC/ DRC比值（ARR）值，并繪制立、臥位ARR的受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者一般資料、血壓及相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較APA組患者中男16例，女29例；平均年齡（48± 11）歲；血鉀降低30例。PH組患者中男32例，女18例；平均年齡（49±17）歲；血鉀降低5例。兩組患者平均年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.601）。兩組患者高血壓病程、收縮壓、舒張壓、血鉀、血鈉等比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。APA組患者立、臥位DRC水平均明顯低于PH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；APA組立、臥位PAC水平均高于PH組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。APA組立、臥位ARR值均明顯高于PH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組一般資料、血壓及相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

2.2ROC曲線下面積兩組患者立位ARR值的ROC曲線下面積［中位數(shù)（P25，P75）］為0.842（0.764、0.921），臥位ARR值的ROC曲線下面積［中位數(shù)（P25、P75）］為0.814（0.729、0.898）。見圖1。

圖1　兩組患者立、臥位ARR值的ROC曲線

2.3不同ARR值在診斷APA中的靈敏度（sensitivity，Se）和特異性（specificity，Sp）國際上放射免疫法（放免法）常用ARR值分別大于或等于20、25、30、35、40、45、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，相當(dāng)于本研究采用化學(xué)發(fā)光法所測(cè)得ARR值在分別大于或等于24、30、36、42、48、54、60（pg/mL）/（μU/mL）時(shí)，立位ARR值診斷的Se和Sp分別為0.911～0.756和0.500～0.780，臥位ARR值診斷的Se和Sp則分別為0.956～0.844和0.380～0.620。見表2。

表2　不同ARR值在診斷APA中的Se和Sp

3　討　論

自1955年Conn博士首次描述第1例PA以來，人們普遍認(rèn)為低血鉀是診斷PA的必要條件，所以僅在存在低鉀血癥的高血壓人群中進(jìn)行PA的篩查。Mulatero等［7］總結(jié)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PA中僅有9%～37%的患者存在低鉀血癥，而更多的則是血鉀正常的PA患者，且低血鉀可能僅存在于較嚴(yán)重的PA患者中。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大約50%的APA患者存在低鉀血癥［3，8］。而本研究APA組低血鉀發(fā)生率為66.7%（30/45），其發(fā)生率較高的原因可能為本研究入選的APA患者屬于病情較重者。Gordon［9］認(rèn)為，正常血鉀可能僅僅是PA的早期階段，而低血鉀則是疾病的晚期特征?；诖?，在血鉀正常的高血壓患者中進(jìn)行PA的篩查是十分必要的，并且對(duì)高血壓患者應(yīng)反復(fù)篩查血鉀。

基于低血鉀篩查的靈敏度低，如果僅在存在低鉀血癥的高血壓患者中進(jìn)行PA的篩查，勢(shì)必會(huì)漏診大部分PA患者。為降低PA漏診率，2008年歐美內(nèi)分泌協(xié)會(huì)共同制訂的PA指南推薦采用ARR值對(duì)高危人群進(jìn)行PA的篩查［10］。目前國內(nèi)外大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室均采用放免法檢測(cè)腎素活性（plasma renin activity，PRA）來反映血漿PRA水平。由于實(shí)驗(yàn)步驟復(fù)雜，所以檢測(cè)結(jié)果受很多因素的影響，如標(biāo)本采集、保存、溫度、酸堿度等，且各種PRA試劑盒對(duì)標(biāo)本收集和輸送的要求不同，不僅耗時(shí)、低效，而且影響PRA檢測(cè)的重復(fù)性和穩(wěn)定性，以至于不同實(shí)驗(yàn)室之間的結(jié)果無法對(duì)照，且放免法在實(shí)驗(yàn)中要用到放射性物質(zhì)，不可避免地會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)室工作人員的身體健康產(chǎn)生一定影響。本研究采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)DRC，其測(cè)定不受血管緊張素原的影響，檢測(cè)更簡單、省時(shí)，重復(fù)性高，有利于標(biāo)準(zhǔn)化。由于國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室缺乏標(biāo)化的檢測(cè)方法，不同中心所設(shè)定的ARR值切點(diǎn)差異較大，但大多數(shù)中心采用放免法的切點(diǎn)值為立位ARR20～50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］。本研究APA組立位ARR值為24、60（pg/mL）/（μU/mL），相當(dāng)于國際上常用的放免法ARR值20、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，其Se和Sp分別為0.911、0.500和0.756、0.780，Se和Sp均較好。

本研究仍存在一些不足，由于是回顧性研究，不可避免地存在一定程度的選擇偏倚。此外，本研究未能常規(guī)停用抗高血壓藥物，可能也在一定程度上干擾了PAC、DRC及ARR值。然而，對(duì)于輕度高血壓患者而言，停用抗高血壓藥物對(duì)患者無明顯不良影響，但對(duì)中、重度高血壓患者而言，直接停用或換用其他抗高血壓藥物勢(shì)必引起血壓波動(dòng)，不僅費(fèi)時(shí)、不利于臨床操作，而且可能影響患者依從性，更重要的是對(duì)患者存在一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如引發(fā)高血壓危象、高血壓腦病、心力衰竭、惡性心律失常等，甚至危及患者生命。臨床上需要篩查的高血壓患者往往是正在服用抗高血壓藥物的中、重度高血壓患者，因此，本研究在未停藥或換藥的情況下測(cè)得的ARR值，為臨床工作者提供了更簡單、易操作的ARR參考指標(biāo)，從某種意義上講更具有臨床實(shí)用價(jià)值。Schwartz等［11］研究顯示，抗高血壓藥物對(duì)ARR值的總體診斷效率無影響。

總之，PA在所有高血壓人群中發(fā)生率高，而PA中只有少數(shù)患者存在低鉀血癥，采用ARR值進(jìn)行篩查的Se和Sp均較高。全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)DRC相較于放免法測(cè)定PRA而言，具有簡單、省時(shí)、干擾因素少、重復(fù)性高、有利于標(biāo)準(zhǔn)化等優(yōu)點(diǎn)。

［1］Young WF Jr.Minireview：primary aldosteronism—changing concepts in diagnosis and treatment［J］.Endocrinology，2003，144（6）：2208-2213.

［2］Mattsson C，Young WF Jr.Primary aldosteronism：diagnostic and treatment strategies［J］.Nat Clin Pract Nephrol，2006，2（4）：198-208.

［3］Rossi GP，Bernini G，Caliumi C，et al.A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1，125 hypertensive patients［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48（11）：2293-2300.

［4］Hidaka T，Shiwa T，F(xiàn)ujii Y，et al.Impact of aldosterone-producing adenoma on cardiac structures in echocardiography［J］.J Echocardiogr，2013，11：123-129.

［5］Milliez P，Girerd X，Plouin PF，et al.Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45（8）：1243-1248.

［6］Ribstein J，Du Cailar G，F(xiàn)esler P，et al.Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16（5）：1320-1325.

［7］Mulatero P，Stowasser M，Loh KC，et al.Increased diagnosis of primary aldosteronism，including surgically correctable forms，in centers from five continents［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（3）：1045-1050.

［8］Rossi GP，Bernini G，Desideri G，et al.Renal damage in primary aldosteronism：results of the PAPY Study［J］.Hypertension，2006，48（2）：232-238.

［9］Gordon RD.Mineralocorticoid hypertension［J］.Lancet，1994，344（8917）：240-243.

［10］Funder JW，Carey RM，F(xiàn)ardella C，et al.Case detection，diagnosis，and treatment of patients with primary aldosteronism：an endocrine society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（9）：3266-3281.

［11］Schwartz GL，Turner ST.Screening for primary aldosteronism in essential hypertension：diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity［J］.Clin Chem，2005，51（2）：386-394.

Diagnostic value of common screening methods for aldosterone producing adenoma

Wu Haihua1，Wang Zhihong2（1.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu，Sichuan 610081，China；2.Department of Endocrinology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of the screening methods for aldosterone producing adenoma （APA）.Methods45 cases of APA diagnosed by postoperative pathology and contemporaneous 50 cases of primary hypertension in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from September 2008 to August 2013 were selected.Their clinical data，laboratory examinations and postoperative pathological findings were performed the retrospective analysis.Results （1）Among 45 cases of APA，30 cases were hypokalemia.（2）The area［median（P25，P27）］under the receiver operating curve （ROC）of serum aldosterone（PAC）/direct renin concentration（DRC）ratio（ARR）in erect posture and supine position were 0.842 （0.764，0.921），0.814（0.729，0.898），respectively.（3）In the erect ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），the sensitivity（Se）and specificity（Sp）of diagnosis were 0.911-0.756 and 0.500-0.780 respectively；in the supine ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），diagnostic Se and Sp were 0.956-0.844 and 0.380-0.620.ConclusionIn detecting DRC by the automatic chemiluminiscence immunoassay，the calculated ARR value has the higher screening efficiency in APA.

Hypertension；Aldosterone；Adenoma；Hyperaldosteronism；Renin； Chemiluminescentmeasurements

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.015

A

1009-5519（2016）01-0045-03

吳海花（1981-），碩士研究生，主要從事內(nèi)分泌臨床工作。

（2015-10-19）