孟德釬　潘文友　李　鞠　李　慧　李　芳　劉姍姍　李永勝　程玉玲南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇淮安　223300

甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果

孟德釬潘文友▲李鞠李慧李芳劉姍姍李永勝程玉玲
南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇淮安223300

目的 觀察甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果。方法 60例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者均來(lái)自2013年12月～2014年2月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各30例。實(shí)驗(yàn)組給予艾拉莫德（50mg/d）聯(lián)合MTX（每周15mg）治療，對(duì)照組僅以相同方法予MTX治療，療程16周。治療前、治療后16周評(píng)估記錄患者疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28），并采血以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。結(jié)果 兩組治療前DAS28評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［實(shí)驗(yàn)組：（5.97±1.62）分；對(duì)照組：（6.40±1.90）分；P＞0.05］，兩組治療16周后DAS28評(píng)分［實(shí)驗(yàn)組：（3.02±1.24）分；對(duì)照組：（5.65±1.86）分］均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組治療16周后DAS28評(píng)分較對(duì)照組下降更明顯，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組治療前血清TNF-α濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［實(shí)驗(yàn)組：（379.27±114.70）pg/mL；對(duì)照組：（368.86±127.06）pg/mL；P＞0.05］，兩組治療16周后血清TNF-α濃度［實(shí)驗(yàn)組：（230.42±67.23）pg/mL；對(duì)照組：（309.65±95.59）pg/mL］均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組TNF-α濃度下降更明顯，與對(duì)照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組治療前血清VEGF濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［實(shí)驗(yàn)組：（1124.11±305.06）pg/mL；對(duì)照組：（1142.02±174.02）pg/mL；P＞0.05］，兩組治療16周后血清VEGF濃度［實(shí)驗(yàn)組：（818.89±178.78）pg/mL；對(duì)照組：（1000.21±245.87）pg/mL］均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組下降更顯著，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論MTX聯(lián)合艾拉莫德對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有較好的療效，且安全性高。

艾拉莫德；甲氨蝶呤；難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腫瘤壞死因子-α；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形和殘疾，其主要病理特點(diǎn)是在炎癥刺激下，滑膜組織多種免疫細(xì)胞如T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促使致炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）釋放，受這些細(xì)胞因子的影響，滑膜成纖維細(xì)胞大量增殖和產(chǎn)生大量的白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（inter leukin-8，IL-8）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等?；こ衫w維細(xì)胞還釋放生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），使關(guān)節(jié)軟骨表面微血管新生形成血管翳導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［1］。關(guān)節(jié)軟骨表面的血管新生是RA病理過(guò)程的中心環(huán)節(jié)，而血管新生是一個(gè)涉及內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、可溶性因子的復(fù)雜的、多步驟的、協(xié)調(diào)的連續(xù)過(guò)程，受多種因素調(diào)控，主要取決于血管生成促進(jìn)因子如VEGF和血管生成抑制因子如內(nèi)皮抑素（endostatin，ES）之間的平衡［2-4］。本研究觀察了艾拉莫德（Iguratimod）對(duì)RA患者的療效及安全性，對(duì)艾拉莫德治療RA的作用機(jī)制作一初步探討。

1　資料與方法

1.1一般資料

所選患者均為18～65歲，共入組69例，均來(lái)自2013年12月～2014年2月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中患者失訪9例，最后同時(shí)符合入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)并完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)的患者為60例，將其隨機(jī)分為兩組，各30例。實(shí)驗(yàn)組：女26例，男4例，平均年齡（41.6±20.3）歲；對(duì)照組：女23例，男7例，平均年齡（45.1±19.2）歲。兩組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn)：入組患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)或ACR/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2009年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)節(jié)功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，并且篩查病情活動(dòng)。病情活動(dòng)的判斷指標(biāo)：①休息時(shí)中等程度疼痛；②晨僵持續(xù)時(shí)間≥1 h；③關(guān)節(jié)腫脹≥3個(gè)；④關(guān)節(jié)壓痛≥5個(gè)；⑤血沉（魏氏法）≥28mm/h。此外，所有患者病情均處于活動(dòng)狀態(tài)方可符合難治性RA條件而入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有下列之一者，均不能選入本研究觀察：①對(duì)所用藥物過(guò)敏者；②1年內(nèi)使用生物制劑者；③合并有心力衰竭、呼吸衰竭、惡性高血壓、嚴(yán)重肝腎損害及血液、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病患者；④孕婦、哺乳期婦女；⑤急慢性感染，有活動(dòng)性結(jié)核病及惡性腫瘤患者；⑥資料不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并遵循醫(yī)院倫理委員會(huì)制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，所有患者均簽署知情同意書志愿參加研究。

1.2主要儀器及試劑

主要儀器：酶標(biāo)儀（芬蘭雷勃公司，型號(hào)：Multiskan MK3）；洗板機(jī)（芬蘭雷勃公司，型號(hào)：Wellwash 4 MK2-Thermo labsystems）；微量高速離心機(jī)（湖南恒諾儀器設(shè)備有限公司，型號(hào)：2-16R）；移液器（法國(guó)吉爾森公司，型號(hào)：F2）；隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海一恒公司，型號(hào)：GHP-9050）等。主要試劑：TNF-α酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)試劑盒（基爾頓生物科技有限公司，貨號(hào)DRE10038，批號(hào)：201503）；VEGF ELISA檢測(cè)試劑盒（基爾頓生物科技有限公司，貨號(hào)DRE10008，批號(hào)：201503）等。

1.3方法

實(shí)驗(yàn)組采用艾拉莫德片（商品名：艾得辛，先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）50 mg/d，同時(shí)聯(lián)合使用甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)）15mg/周。對(duì)照組僅采用MTX片15mg/周。具體用藥方法為：艾拉莫德片口服，每天2次，早晚各1片，25mg/次；MTX片10mg/次，每周1次，2周后口服12.5mg/次，每周2次，4周后口服15mg/次，每周1次，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。本實(shí)驗(yàn)療程為16周。伴隨治療：受試者在實(shí)驗(yàn)前已經(jīng)使用非甾體抗炎藥（nonsteroids antiinflammatorydrugs，NSAIDs）者關(guān)節(jié)疼痛不能耐受的可繼續(xù)使用；實(shí)驗(yàn)前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的，潑尼松小于10mg/d，并且已經(jīng)超過(guò)1個(gè)月的，可以繼續(xù)使用；同時(shí)口服葉酸，可以予鈣片、護(hù)胃藥物；在實(shí)驗(yàn)過(guò)程禁止合并使用其他改善病情抗風(fēng)濕藥物 （disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、生物制劑及雷公藤多苷或類似植物藥等影響本病療效考核的藥物。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

患者在第1次用藥及在此后的第4、8、12、16周到醫(yī)院接受隨訪。隨訪期間接受體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他規(guī)定檢查。治療前及治療16周后觀察臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、患者關(guān)節(jié)視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS評(píng)分，0～100分），檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉，計(jì)算所有患者治療前及治療16周后的疾病活動(dòng)性評(píng)分（disease activity score，DAS）28，DAS28=［0.56×SQRT（壓痛數(shù)）+0.28×SQRT（腫脹數(shù)）+0.70×Ln（ESR）］×1.08+0.16。DAS28疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)：緩解（＜2.6）、低度活動(dòng)（2.6～＜3.3）、中度活動(dòng)（3.3～＜5.1）、高度活動(dòng)（≥5.1）。記錄不良反應(yīng)。同時(shí)采集患者外周血清備檢。以ELISA方法測(cè)定收集到的血清TNF-α、VEGF含量，嚴(yán)格按照ELISA檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書檢測(cè)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組DAS28評(píng)分變化比較

兩組患者治療前DAS28評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療16周后DAS28評(píng)分均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組DAS28評(píng)分變化比較（分，±s）

表1　兩組DAS28評(píng)分變化比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01；與對(duì)照組同期比較，▲P＜0.01

組別　例數(shù)　治療前　治療16周后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組30 30 6.40±1.90 5.97±1.62 5.65±1.86*3.02±1.24#▲

2.2兩組治療前后血清TNF-α、VEGF的變化比較

兩組治療前血清TNF-α濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療16周后血清TNF-α濃度均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組TNF-α濃度下降更明顯，與對(duì)照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組治療前血清VEGF濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療16周后血清VEGF濃度均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01、P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組下降更顯著，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組治療前后血清TNF-α、VEGF的變化比較（pg/mL，±s）

表2　兩組治療前后血清TNF-α、VEGF的變化比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01；與對(duì)照組同期比較，▲P＜0.01；TNF-α：腫瘤壞死因子α；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別　例數(shù)　TNF-α治療前　治療16周后VEGF治療前　治療16周后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組30 30 368.86±127.06 379.27±114.70 309.65±95.59*230.42±67.23#▲1142.02±174.02 1124.11±305.06 1000.21±245.87*818.89±178.78#▲

2.3不良反應(yīng)

所有入組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，加用護(hù)肝片后恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各有1例患者出現(xiàn)惡心、食欲下降，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3　討論

RA是一種主要針對(duì)關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨骼的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為滑膜炎和滑膜異常增生、產(chǎn)生自身抗體、受累關(guān)節(jié)晨僵、軟骨和骨破壞變形及系統(tǒng)性特征。該疾病一旦發(fā)生，就會(huì)累及滑膜血管，這可能是由于T、B淋巴細(xì)胞失調(diào)導(dǎo)致對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)。這些細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜并進(jìn)一步被激活而產(chǎn)生細(xì)胞因子，細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)又激活各種效應(yīng)細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和肥大細(xì)胞。浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、自身抗體和降解酶?；ぎ惓Ｔ錾纬裳荇?，血管翳侵入骨關(guān)節(jié)并降解軟骨。炎癥增強(qiáng)了固有成纖維樣滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，引起骨侵蝕，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)畸形、致殘從而喪失勞動(dòng)能力［5］。RA微環(huán)境特點(diǎn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低氧狀態(tài)、大量致炎因子和大量血管新生活性分子。RA滑膜血管新生形成血管翳，一方面為增生的滑膜細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，另一方面也使更多的炎癥細(xì)胞和介質(zhì)浸潤(rùn)滑膜，促進(jìn)并維持了血管翳的形成。血管新生伴隨著RA的整個(gè)病程，是RA遷延不愈的根本原因之一，因此，延緩甚至阻斷RA患者的滑膜血管新生已成為RA治療的重要靶點(diǎn)之一［6］。關(guān)節(jié)軟骨表面的血管新生在RA病程的早期便已開始，是RA的關(guān)鍵過(guò)程，主要受VEGFs等血管生成促進(jìn)因子和ES等血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)［7-8］。VEGFs通過(guò)直接刺激血管新生，打破血管新生的平衡，干擾抑制樹突細(xì)胞途徑最終促成了RA的發(fā)生和發(fā)展。而TNF-α通過(guò)與多種組織因子和基質(zhì)蛋白相互作用促進(jìn)RA的炎性反應(yīng)、滑膜細(xì)胞異常增殖和凋亡、血管翳生成及軟骨與骨的破壞，推動(dòng)RA炎性反應(yīng)持續(xù)性進(jìn)展。TNF-α與VEGFs關(guān)系密切，在RA的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［9-10］。RA患者血清TNF-α、VEGF較正常人明顯升高，與DAS28、改良的健康評(píng)估問(wèn)卷（health assessment questionnaire，HAQ）評(píng)分、血沉、CRP等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，VEGF濃度升高可以看作活動(dòng)性RA的血清學(xué)標(biāo)志物［11］。RA的治療包括NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素等。國(guó)外最新的研究表明：在診斷新發(fā)RA的第1年內(nèi)使用MTX或其他DMARDs的時(shí)間越長(zhǎng)就越能延遲行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的時(shí)間［12］。MTX作為一種傳統(tǒng)DMARD，主要通過(guò)抑制葉酸代謝發(fā)揮免疫抑制作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子而發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。MTX在減輕RA的癥狀和體征、減少殘疾及延緩骨關(guān)節(jié)破壞等方面療效較好，目前仍是治療RA最常用的DMARD［13-14］。近年來(lái)，生物制劑顯著改善了RA患者的預(yù)后，主要有阿達(dá)木單抗、阿那白滯素、利妥昔、益賽普、英夫利西單抗、托珠單抗等［1，15］，但耐藥性和高昂的價(jià)格限制了它的廣泛應(yīng)用，目前亟需新的、經(jīng)濟(jì)有效的化學(xué)藥物的出現(xiàn)。而艾拉莫德是一種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的小分子藥物，對(duì)IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α有抑制作用，有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用，是RA患者的一個(gè)新選擇［16-17］。

本研究結(jié)果顯示，艾拉莫德聯(lián)合MTX能顯著改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀，降低其DAS28評(píng)分，并能夠明顯降低RA患者血清TNF-α、VEGF濃度。而RA患者滑膜VEGF的升高亦是RA起病的重要病理生理過(guò)程，RA的滑膜、滑液和血清中含有豐富的VEGF，它作用于新生血管早期，它受多種調(diào)節(jié)因子調(diào)控而持續(xù)高水平表達(dá)，與受體結(jié)合后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)血管新生，增加血管通透性，導(dǎo)致了持續(xù)滑膜炎及血管翳的形成，是RA關(guān)節(jié)破壞的標(biāo)志物［8］。本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組RA患者血清TNF-α、VEGF濃度下降顯著，而對(duì)照組TNF-α、VEGF濃度下降沒(méi)有實(shí)驗(yàn)組顯著，說(shuō)明艾拉莫德不僅通過(guò)抑制關(guān)節(jié)炎滑膜產(chǎn)生TNF-α而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用，還通過(guò)減少RA患者產(chǎn)生VEGF而發(fā)揮抗血管新生作用來(lái)改善病情，表明艾拉莫德與MTX二者抗RA作用環(huán)節(jié)有所不同。因此，對(duì)于RA患者而言，艾拉莫德顯示出了很強(qiáng)的抗炎、抗血管新生的作用。以往的研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德主要作用機(jī)制為：通過(guò)選擇性抑制COX-2減少炎癥組織中前列腺素的產(chǎn)生；抑制炎癥組織釋放緩激肽；抑制多種炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α的生成［5］；抑制抗原特異性T細(xì)胞增殖；降低RA患者B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白IgG和IgM水平；刺激成骨細(xì)胞分化和骨的構(gòu)建；抑制滑膜細(xì)胞共刺激因子表達(dá)和細(xì)胞因子如單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）等的產(chǎn)生；抑制核因子κB（NF-κB）的活性而不阻斷NF-κB的降解［18-21］。也有研究表明，艾拉莫德還通過(guò)降低金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-3的mRNA及蛋白的表達(dá)，顯著減少RA患者M(jìn)MP-1、MMP-3的表達(dá)，從而抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞的侵襲［22］。本研究通過(guò)觀察艾拉莫德聯(lián)合MTX對(duì)RA患者DAS28評(píng)分、血清TNF-α、VEGF的影響，發(fā)現(xiàn)艾拉莫德不僅能顯著降低RA患者TNF-α的產(chǎn)生，還能直接減少其VEGF的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗RA的作用，與MTX具有協(xié)同互補(bǔ)作用?？傊?，本研究顯示MTX聯(lián)合艾拉莫德治療難治性RA有較好的效果，但其作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

［1］Kloesch B，Becker T，Dietersdorfer E，et al.Antiinflammatory and apoptotic effects of the polyphenol curcumin on human fibroblast-like synoviocytes［J］.Int Immunopharmacol，2013，15（2）：400-405.

［2］Azizi G，Boghozian R，Mirshafiey A.The potential role of angiogenic factors in rheumatoid arthritis［J］.Int JRheum Dis，2014，17（4）：369-383.

［3］Zhu Z，Yin Y，Zheng K，et al.Evaluation of synovial angiogenesis in patients with rheumatoid arthritis using 68Ga-PRGD2 PET/CT：a prospective proof-of-concept cohort study［J］.Ann Rheum Dis，2014，73（6）：1269-1272.

［4］Kim SJ，Chen Z，Chamberlain ND，et al.Angiogenesis in rheumatoid arthritis is fostered directly by toll-like receptor 5 ligation and indirectly through interleukin-17 induction［J］.Arthritis Rheum，2013，65（8）：2024-2036.

［5］Luo Q，Sun Y，Liu W，et al.A novel disease-modifying antirheumatic drug，iguratimod，ameliorates murine arthritis by blocking il-17 signaling，distinct from methotrexate and leflunomide［J］.J Immunoly，2013，191（10）：4969-4978.

［6］蔡輝，常文靜，商瑋.血管新生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用［J］.安徽醫(yī)藥，2015，19（3）：417-421.

［7］Hu W，Xia LJ，Chen FH，et al.Recombinant human endostatin inhibits adjuvant arthritis by down-regulating vegf expression and suppression of tnf-alpha，il-1beta production［J］.Inflamm Res，2012，61（8）：827-835.

［8］MaruottiN，Cantatore FP，RibattiD.Putative effects of potentially anti-angiogenic drugs in rheumatic diseases［J］. Eur J Clin Pharmacol，2014，70（2）：135-140.

［9］馬莎，林俊，晉松，等.Survivin與VEGF在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（4）：541-543.

［10］厲彥山，姜林娣.腫瘤壞死因子及其受體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，37（2）：245-249.

［11］Macirs I，Garcia-Perez S，Ruiz-Tudela M，et al.Modification of pro-and antiinflammatory cytokines and vascular-related molecules by tumor necrosis factor-αblockade in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2005，32（11）：2102-2108.

［12］Moura CS，Abrahamowicz M，Beauchamp ME，et al.Early medication use in new-onset rheumatoid arthritis may delay joint replacement：results of a large populationbased study［J］.Arthritis Res Ther，2015，17（8）：197.

［13］Safi M A，F(xiàn)athaldin OA.Pattern of drugs use and association with anti-mutated citrullinated vimentin antibody in rheumatoid arthritis［J］.Saudi Med J，2015，36（3）：316-323.

［14］馬亞，曾學(xué)軍.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新思考［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32（3）：354-357.

［15］鄭文潔，曾小峰.生物制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用與進(jìn)展［J］.臨床藥物治療雜志，2014，12（4）：1-7.

［16］Hara M，Ishiguro N，Katayama K，et al.Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate：an open-label extension of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Mod Rheumatol，2014，24（3）：410-418.

［17］蘭芬，陽(yáng)凌燕，管劍龍.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13（1）：38-42.

［18］Mucke HA.Iguratimod：a new disease-modifying antirh-eumatic drug［J］.Drugs Today，2012，48（9）：577-586.

［19］劉丹，陳妤，丁漢飛，等.艾拉莫德（T-614）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床療效的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2013，22（9）：1052-1055.

［20］莊銘城，陳榮慶.小劑量潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤或來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（4）：46-48.

［21］廖義清，陳笑云.抗CCP抗體檢測(cè)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的臨床意義［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（6）：71-72.

［22］Du F，Lu LJ，Teng JL，et al.T-614 alters the production of matrix metalloproteinases（MMP-1and MMP-3）and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts，in vitro［J］.Int Immunopharmacolo，2012，13 （1）：54-60.

Effect of Methotrexate combined with Iguratimod in the treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis

MENG DeqianPAN Wenyou▲LI JuLI Hui LI FangLIU ShanshanLI YongshengCHENG Yuling
Department of Rheumatology，Huai'an First People's Hospital，Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Huai'an 223300，China

Objective To observe the effect of Methotrexate（MTX）combined with Iguratimod in the treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis.Methods Sixty patients with refractory rheumatoid arthritis were all coming from Department of Rheumatology，Huai'an First People's Hospital，Nanjing Medical University from December 2013 to February 2014，they were randomly divided into experimental group and control group，with 30 cases in each group. The experimental group was given Iguratimod（50mg/d）and MTX（15mg one week），the control group was given the same dose of MTX，the course was 16 weeks.Before treatment and after treatment for 16 weeks，the disease activity score 28（DAS28）was evaluated and recorded.And serum samples were retrieved，levels of tumor necrosis factor alpha （TNF-α）and vascular endothelial growth factor（VEGF）were quantified by enzyme-linked immunosorbent assays.Results There was no statistically significant difference of DAS28 score before treatment between the two groups［experimental group:（5.97±1.62）points；control group:（6.40±1.90）points；P＞0.05］.After treatment for 16 weeks，DAS28 score of the two groups decreased significantly than before treatment［experimental group:（3.02±1.24）points；control group:（5.65±1.86）points］，the differences were all statistically significant（P＜0.01，P＜0.05），and DAS28 score of the experimental group was reduced more obviously than that of control group，the difference was highly statistically significant（P＜0.01）.There was no statistically significant difference of TNF-αbefore treatment between the two groups［experimental group:（379.27±114.70）pg/mL；control group:（368.86±127.06）pg/mL，P＞0.05］.After treatment for 16 weeks，the levels of TNF-αof the two groups were significantly reduced compared with those before treatment［experimental group:（230.42±67.23）pg/mL；control group:（309.65±95.59）pg/mL］，the differences were all statistically significant（P＜0.01，P＜0.05），and the level of TNF-αof the experimental group decreased more obviously than that of control group，the difference was highly statistically significant（P＜0.01）.There was no statistically significant difference of VEGF before treatment between the two groups［experimental group:（1124.11±305.06）pg/mL；control group:（1142.02±174.02）pg/mL；P＞0.05］.After treatment for 16 weeks，the levels of VEGF of the two groups were significantly reduced compared with those before treatment［experimental group:（818.89±178.78）pg/mL；control group:（1000.21±245.87）pg/mL］，the differences were all statistically significant（P＜0.01，P＜0.05），and the level of VEGF of the experimental group decreased more obviously than that of control group，the difference was highly statistically significant（P＜0.01）.Conclusion MTX combined with Iguratimod has a good efficacy for treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis，with high safety.

Iguratimod；Methotrexate；Refractory rheumatoid arthritis；Tumor necrosis factor alpha；Vascular endothelial growth factor

R593.22

A

1673-7210（2016）01（c）-0137-05

2015-09-18本文編輯：張瑜杰）

江蘇省淮安市科技支撐 （社會(huì)發(fā)展）計(jì)劃項(xiàng)目（HAS2013011）。