孔德策　楊鐵毅　邵　進(jìn)　劉樹(shù)義　張　巖

25-羥基維生素D3在50～60歲絕經(jīng)后女性骨折中的變化

孔德策1楊鐵毅2邵進(jìn)2劉樹(shù)義2張巖2

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，寧夏銀川750004；2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科，上海200135

目的 探討在50～60歲絕經(jīng)后女性骨折中骨代謝指標(biāo)的變化。方法 選擇2014年7月～2015年6月因骨折在上海浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科行手術(shù)治療的50～60歲絕經(jīng)后女性60例［平均年齡為（56.7±3.3）歲］，按絕經(jīng)后年限分為絕經(jīng)后0～5年［平均年齡為（54.5±3.3）歲］和絕經(jīng)后5～10年［平均年齡為（58.8±0.9）歲］兩組，每組各30例。檢測(cè)患者身高、體重及25-羥基維生素D3［25-（OH）D3］、骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（s-CTX）、Ⅰ型原膠原羧基末端肽（PICP）及尿Ⅰ型膠原氨基末端肽（u-NTX）等骨代謝指標(biāo)。比較兩組間一般情況、骨代謝指標(biāo)的差異。結(jié)果 血清25-（OH）D3水平在絕經(jīng)后5～10年女性中較絕經(jīng)后0～5年女性降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清骨堿性磷酸酶、骨鈣素、s-CTX、PICP及u-NTX水平在絕經(jīng)后0～5年女性與5～10年女性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論 血清25-（OH）D3隨著絕經(jīng)年限的增加而降低，50～60歲絕經(jīng)后女性應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D3，預(yù)防和延緩骨折的發(fā)生。

絕經(jīng)后女性；骨折；骨代謝指標(biāo)；25-羥基維生素D3

女性絕經(jīng)后雌激素水平的驟然下降使骨的骨小梁變細(xì)、減少、礦化減退，同時(shí)骨組織的異化代謝增強(qiáng)，最終造成骨強(qiáng)度下降。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是目前患病率最高的慢病之一，是絕經(jīng)后婦女發(fā)生的以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)退行性病變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，40～65歲婦女患病率高。主要是由于婦女絕經(jīng)后雌激素減少，導(dǎo)致破骨細(xì)胞增殖活化，骨形成能力降低，骨吸收能力增強(qiáng)，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨代謝的負(fù)平衡，從而造成骨質(zhì)疏松，進(jìn)而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［1］。預(yù)計(jì)到2025年美國(guó)由骨質(zhì)疏松引起的骨折花費(fèi)將達(dá)到253億美元［2］，到2050年歐洲由骨質(zhì)疏松引起的骨折花費(fèi)將達(dá)到768億歐元［3］。骨代謝指標(biāo)可以作為慢性疾病、跌倒、骨折風(fēng)險(xiǎn)的參考因素［4］，可以及時(shí)反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，靈敏度高、特異性高，用于預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、抗骨質(zhì)疏松治療療效評(píng)價(jià)，以及代謝性骨病的鑒別診斷。并且在骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制、骨質(zhì)疏松藥物的研究及流行病學(xué)研究方面具有重要臨床意義。本文將探討50～60歲絕經(jīng)后女性骨折中骨代謝指標(biāo)的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年7月～2015年6月因骨折在上海浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科行手術(shù)治療的50～60歲絕經(jīng)后女性60例［平均年齡為（56.7±3.3）歲］，按絕經(jīng)年限分為絕經(jīng)后0～5年組，平均年齡為（54.5±3.3）歲，以及絕經(jīng)后5～10年組，平均年齡為（58.8±0.9）歲，每組各30例?；颊呔栽刚鎸?shí)填寫(xiě)調(diào)查表，包括年齡、性別、身高、體重、絕經(jīng)年限，排除性疾病及藥物，并記錄存檔。

排除標(biāo)準(zhǔn)［5］：①患有以下疾?。涸l(fā)性/繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺毒癥、肢端肥大癥、Paget疾病、骨轉(zhuǎn)移腫瘤、庫(kù)興疾病、多發(fā)性骨髓瘤、抑郁癥、中風(fēng)、阿爾茲海默病、老年性癡呆。②長(zhǎng)期服用以下藥物：糖皮質(zhì)激素、避孕藥、抗癲癇藥物、肝素鈉、促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑、噻唑烷二酮等。③罹患皮膚疾病無(wú)法接受陽(yáng)光照射者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為50～60歲絕經(jīng)后女性骨折患者。②未服用維生素D和鈣補(bǔ)充劑。③未長(zhǎng)期服用雌激素及抗骨質(zhì)疏松治療。④對(duì)測(cè)試及治療簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者。

1.2方法

1.2.1患者身高、體重測(cè)量采用江蘇蘇宏醫(yī)療器械有限公司RGZ-120體重秤，分別測(cè)量?jī)纱紊砀?、體重，取平均值，并記錄存檔。

1.2.2骨代謝指標(biāo)測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定以下骨代謝指標(biāo)：25-羥基維生素D3［25-（OH）D3］，骨堿性磷酸酶（BALP），骨鈣素（OC），Ⅰ型膠原羧基末端肽（s-CTX），Ⅰ型原膠原羧基末端肽（PICP）及尿Ⅰ型膠原氨基末端肽（u-NTX）。每例患者空腹12 h以上，清晨抽取靜脈血3.5mL，離心分離血清，-80℃冰凍保存待檢。比較兩組間一般情況、骨代謝指標(biāo)的差異。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

絕經(jīng)后0～5年組與絕經(jīng)后5～10年組年齡差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而身高、體重及體重指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

組別　例數(shù)　年齡（歲）　身高（cm）　體重（kg）　體重指數(shù)（kg/m2）絕經(jīng)后0～5年組絕經(jīng)后5～10年組30 30 t值　P值54.5±3.3 58.8±0.9 4.6130 0.0001 161.5±5.8 159.2±4.0 1.1510 0.2609 63.1±6.2 63.6±8.8 0.1415 0.8886 24.3±2.3 25.1±3.0 0.6979 0.4920

2.2兩組骨代謝指標(biāo)比較

血清25-（OH）D3水平在絕經(jīng)后5～10年組中較絕經(jīng)后0～5年組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；而血清BLAP、OC、u-CTX、PICP及u-NTX水平在絕經(jīng)后0～5年和絕經(jīng)后5～10年組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）

注：25-（OH）D3：25-羥基維生素D3；BALP：骨堿性磷酸酶；OC：骨鈣素；s-CTX：Ⅰ型膠原羧基末端肽；PICP：Ⅰ型原膠原羧基末端肽；u-NTX：尿Ⅰ型膠原氨基末端肽

組別　例數(shù)　25-（OH）D3（nmol/L）　BALP（μg/L）　OC（ng/mL）　s-CTX（ng/mL）　PICP（ng/mL）　u-NTX（nmol/L）絕經(jīng)后0～5年組絕經(jīng)后5～10年組t值P值30 30 43.36±11.41 32.87±12.55 2.2290 0.0354 12.49±4.38 13.36±3.37 0.5676 0.5756 15.60±6.99 18.18±5.60 1.040 0.3086 59.28±8.57 50.62±7.51 0.8323 0.4135 0.57±0.09 0.59±0.08 0.2317 0.8187 766.08±47.76 823.08±47.43 0.2992 0.7675

3　討論

骨強(qiáng)度是由骨量和骨質(zhì)量共同決定。測(cè)量骨密度僅僅是反映骨強(qiáng)度的一個(gè)重要方面，骨強(qiáng)度還取決于骨質(zhì)量，其特性是由骨微細(xì)結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化率、微損傷的積累、鈣化程度以及包括膠原蛋白和其他骨特異性蛋白的骨基質(zhì)蛋白的特性共同決定的［6］。因此，可以通過(guò)檢測(cè)血清或者尿液中的骨代謝標(biāo)志物水平，評(píng)估骨形成或骨吸收細(xì)胞的活動(dòng)性，為臨床早期預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)、防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。維生素D為固醇類(lèi)衍生物，是一種脂溶性維生素，人體皮下儲(chǔ)存有從膽固醇生成的7-脫氫膽固醇，受紫外線的照射后，可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。體內(nèi)超過(guò)90%的維生素D來(lái)自于皮膚受陽(yáng)光照射形成，其余通過(guò)食物攝入［7］。維生素D有兩種主要形式，維生素D3（膽鈣化固醇），主要來(lái)自于動(dòng)物；維生素D2（鈣化醇），主要來(lái)自于植物［4］。維生素D3進(jìn)入肝臟與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合形成25-（OH）D3，血清25-（OH）D3在血液中濃度高、半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好，故臨床上通常測(cè)其水平來(lái)反映體內(nèi)維生素D水平［8］。血清25-（OH）D3經(jīng)血液進(jìn)入腎臟后在1-α羥化酶的作用下形成更具有活性的1，25-二羥基維生素D［1，25-（OH）2D］。

維生素D在骨代謝和骨骼生長(zhǎng)中起到重要作用。它主要的生理功能是維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定，血鈣濃度低時(shí)，誘導(dǎo)甲狀旁腺素分泌，將其釋放至腎及骨細(xì)胞。在腎中甲狀旁腺激素除刺激1-α羥化酶與抑制24位羧基化酶外，還促使磷從尿中排出，鈣在腎小管中再吸收；在骨中甲狀旁腺素與1，25-（OH）2D協(xié)同作用，將鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)；在小腸中1，25-（OH）2D促進(jìn)鈣的吸收；從以上3條途徑使血鈣恢復(fù)到正常水平，又反饋控制甲狀旁腺激素的分泌及1，25-（OH）2D的合成。在血鈣高時(shí)刺激甲狀腺C細(xì)胞，產(chǎn)生降鈣素，阻止鈣從骨中動(dòng)員出來(lái)，并促使鈣及磷從尿中排出。小腸吸收磷為主動(dòng)吸收，需要能量，鈉、葡萄糖、1，25-（OH）2D及血清磷低時(shí)，刺激1，25-（OH）2D的合成，促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收。由于甲狀旁腺激素不參加反應(yīng)，所以鈣從尿中排出而磷不排出，從而使血鈣略有上升，而血磷上升較多，恢復(fù)血磷正常值［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)維生素D3可以減少高糖誘導(dǎo)的大鼠胰腺β細(xì)胞損傷，并且在糖尿病發(fā)生過(guò)程中減輕胰腺氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少胰腺損傷，從而可能有助于預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生［11］。

許多研究［10-12］表明，血清25-（OH）D3是隨著年齡增長(zhǎng)而降低，在本研究中也證實(shí)血清25-（OH）D3是隨著年齡增長(zhǎng)而降低，而且在絕經(jīng)后5～10年女性中血清25-（OH）D3水平較絕經(jīng)后0～5年女性明顯降低，是本研究中檢測(cè)的眾多骨代謝指標(biāo)中唯一變化的指標(biāo)。2013年《歐洲絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥診治》（指南）推薦將血清25-（OH）D3水平＜25 nmol/L定義為維生素D缺乏，維生素D水平處于25～50 nmol/L之間定義為維生素D不足，維生素D水平≥50 nmol/L定義為維生素D充足［23］。根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，上海地區(qū)中老年存在嚴(yán)重維生素D不足和缺乏的情況［13］。本研究中，平均血清25-（OH）D3濃度為38.30mmol/L，其中絕經(jīng)后0～5年組平均血清25-（OH）D3濃度為（43.36± 11.41）mmol/L，絕經(jīng)后0～5年組平均血清25-（OH）D3濃度為（32.87±12.55）mmol/L，與流行病學(xué)相符。

在以往的研究表明，骨代謝標(biāo)志物可及時(shí)反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制、骨質(zhì)疏松藥物的研究及流行病學(xué)研究等方面具有重要臨床意義。高水平的血清骨代謝標(biāo)志物能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)絕經(jīng)后婦女骨折風(fēng)險(xiǎn)和管理個(gè)體化治療，而且IOF/IFCC推薦Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PINP）和s-CTX作為骨形成和骨吸收指標(biāo)的參考指標(biāo)［14］。血清骨代謝標(biāo)志物還能夠反映抗骨質(zhì)疏松治療的影響［15］。骨吸收指標(biāo)的增加與骨折高風(fēng)險(xiǎn)有密切聯(lián)系。在抗骨質(zhì)疏松治療過(guò)程中，血清骨代謝標(biāo)志物的改變能夠反映人體對(duì)藥物反應(yīng)的機(jī)制，而且有助于確定有效劑量［16］。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性骨代謝指標(biāo)（尤其是BALP、OC、s-CTX、u-NTX）和骨密度呈負(fù)相關(guān)性；而僅僅依靠血清骨代謝標(biāo)志物變化尚不能診斷骨質(zhì)疏松［17］。但在本實(shí)驗(yàn)中上述骨代謝指標(biāo)在兩組中無(wú)明顯差異，可能是由于本試驗(yàn)研究對(duì)象為絕經(jīng)后50～60歲女性骨折患者，同時(shí)按絕經(jīng)后女性絕經(jīng)年限進(jìn)行分組，而以前研究大都證實(shí)絕經(jīng)前、后骨代謝指標(biāo)具有明顯的差異；本研究病例數(shù)為60例，相對(duì)較少，可能存在偏移；也可能是由于地域差異等原因，因?yàn)橛醒芯勘砻鳎?8］，維生素D3的合成不僅僅與皮膚暴露的持續(xù)性有關(guān)，還與緯度和季節(jié)有關(guān)系。上述原因可能導(dǎo)致在本實(shí)驗(yàn)中絕經(jīng)后0～5年與5～10年組女性BALP、OC、s-CTX、u-NTX水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在本研究中，絕經(jīng)后5～10年女性有25例低于50 nmol/L，絕經(jīng)后0～5年組有18例低于50 nmol/L，均與相關(guān)研究［10-12］一致；且有研究表明，當(dāng)血清25-（OH）D3低于50 nmol/L時(shí)，容易引起心臟病、呼吸疾病、癌癥［19］，而且增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［12，19-24］，甚至增加死亡率［19］。研究還發(fā)現(xiàn)維生素D可以改善老齡小鼠的認(rèn)知功能［25］。因此，絕經(jīng)后女性應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D3，并隨著絕經(jīng)年限的延長(zhǎng)而適量增加［23］，從而預(yù)防和延緩骨質(zhì)疏松骨折及心臟病、呼吸疾病、癌癥、降低死亡率。

2011年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南（ENDO指南）提出，只有血清25-羥基維生素D水平＞30 ng/mL時(shí)，維生素D才能作用于神經(jīng)和肌肉，避免跌倒；故推薦對(duì)50～70歲和70歲以上人群，每天給予口服維生素D 600～800 U，如果需要保持血清25-羥基維生素D水平＞30 ng/mL，每天需要1500～2000U維生素D［26-27］。2013年更新的《歐洲絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥診治》（指南）推薦，老年人群和骨質(zhì)疏松患者血清25羥維生素D低于20 ng/mL時(shí)，每天補(bǔ)充維生素D劑量為800～1000U［23］。

本研究由于樣本量少，病例對(duì)象為50～60歲絕經(jīng)后女性骨折，病例數(shù)僅僅為本院一年符合標(biāo)準(zhǔn)患者，存在一定局限性，缺乏多中心、大樣本研究，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Changes of 25 hydroxy vitamin D3in postmenopausal women between 50 and 60 years of age with fractures

KONG Dece1YANG Tieyi2SHAO Jin2LIU Shuyi2ZHANG Yan2
1.Graduate College of Ningxia Medical University，Ningxia Hui Autonomous Region，Yinchuan750004，China；2.Department of Orthopaedics，Shanghai Pudong New Area Gongli Hospital，Shanghai 200135，China

Objective To investigate the changes of bone metabolism markers in postmenopausal women between 50 and 60 years of age with fractures.Methods From July 2014 to June 2015，in Shanghai Pudong New Area Gongli Hospital，60 postmenopausal women between 50 and 60 years old［average age was（56.7±3.3）years］with fractures treated in were selected.The patients were divided into two groups by years after postmenopause，including 30 cases of 0-5 years（average:54.5±3.3）after postmenopause，30 cases of 5-10 years［average age was（58.8±0.9）years］after postmenopause.All the patients were measured height，weight，and bone metabolism markers，including 25 hydroxy vitamin D3［25-（OH）D3］，bone isoenzyme of alkaline phosphatase（BALP），Osteocalcin（OC），C-terminal crosslinking telopeptides of typeⅠ collagen（u-NTX），typeⅠ procollagen carboxy-terminal peptide（PICP）and N-terminal crosslinking telopeptides of typeⅠcollagen（s-CTX）.The differences in general and bone metabolism between the two groups were analyzed.Results Serum levels of 25-（OH）D3in 5-10 years after postmenopause group decreased significantly compared with 0-5 years after postmenopause group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.There was no significant difference in serum BALP，OC，s-CTX，PICP，and u-NTX between 0-5 years postmenopause group and 5-10 years after postmenopause group，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.ConclusionSerumlevels of 25-（OH）D3decreasedwhiletheyears after postmenopause increased. Postmenopausal women between 50 and 60 years old should promptly add vitamin D3in order to prevent and delay the onset of fracture in postmenopausal women between 50 and 60 years old.

Postmenopausal women；Fracture；Bone metabolism markers；25 hydroxy vitamin D3

R580

A

1673-7210（2016）01（c）-0083-04

2015-10-23本文編輯：蘇暢）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81201367）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)資助項(xiàng)目（PWZx2014-09）。

孔德策（1988.3-），男，寧夏醫(yī)科大學(xué)骨科學(xué)專(zhuān)業(yè)2013級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：骨代謝、創(chuàng)傷骨科。

楊鐵毅（1964.5-），男，主任醫(yī)師，上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科主任；研究方向：骨質(zhì)疏松、脊柱外科。