張　偉　劉建芳　趙彩霞.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北石家莊　05007；.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，河北石家莊　05008

口服固體制劑溶出度測定方法的研究與應用進展

張偉1劉建芳2趙彩霞2
1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北石家莊050017；2.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，河北石家莊050082

口服固體制劑只有經過胃腸道的溶出釋放并且到達體循環(huán)被吸收才能發(fā)揮藥效。溶出度試驗是模擬藥物在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗方法，其在處方優(yōu)化和制劑質量評價方面發(fā)揮著越來越重要的作用。國內外研究者對口服藥物溶出技術進行了大量的研究和改進，以提高制劑溶出的體內外相關性水平，保證藥品質量和療效的一致性。本研究從溶出介質和溶出裝置兩方面綜述了溶出度測定方法的研究進展和應用情況，以期為口服固體制劑品質評價和仿制藥研發(fā)提供一定的參考。

口服固體制劑；溶出度；溶出介質；溶出裝置

口服固體制劑只有經過胃腸道的溶出釋放并且到達體循環(huán)被吸收才能發(fā)揮藥效。溶出度試驗作為模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗方法，不僅是制劑質量評價的重要手段，而且通常被作為體外替代方法為體內生物等效性試驗和體內外相關性研究提供信息和指導［1］。溶出度測定條件主要是依據胃腸道環(huán)境進行選擇，包括胃腸道的pH值、組成和流體力學特性等。傳統(tǒng)溶出方法常采用成分組成單一的溶出介質和運動狀態(tài)單一的溶出裝置，與胃腸道環(huán)境差距較大，不能建立很好的體內外相關性。國內外學者在尋找與生理條件相關的溶出度測定方法方面進行了很多研究。本文從溶出介質和溶出裝置兩方面綜述了近年來溶出度測定方法的研究進展及應用情況，并對未來溶出技術的發(fā)展做了一定的展望。

1　溶出介質

目前應用的溶出介質按其組成和對胃腸道的模擬情況可大致分為普通介質、雙相介質和生物相關性介質。

1.1普通介質

普通介質主要包括水和各種pH值緩沖鹽溶液，是溶出度試驗最常使用的介質。磷酸鹽緩沖液是使用最多的溶出介質。但Garbacz等［2］認為碳酸氫鹽緩沖液是緩沖能力最好的生物相關性溶液，并開發(fā)了能夠連續(xù)調控介質pH值的碳酸氫鹽緩沖液裝置［3］。Varum等［4］運用pH值5.6的碳酸氫鹽緩沖液加速了潑尼松龍腸溶片在小腸上端的溶出，獲得了良好的體內外相關性。

對于難溶性藥物的口服固體制劑，可以向溶出介質中加入十二烷基硫酸鈉（SDS）等表面活性劑或乙醇等有機溶劑以提高溶解度［5-6］。但是表面活性劑濃度過大可能會掩蓋制劑本身的差異，而不能反映制劑在體內的溶出情況［7］。

此外，由于胃腸道pH值是梯度變化的，且不同個體間存在較大差異，單一pH值的溶出介質對胃腸道環(huán)境的模擬存在溶出曲線區(qū)分力低、體內外相關性不高等不足，多國藥政部門要求采用多種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察。如日本規(guī)定采用4種不同pH值的溶出介質來模擬胃腸道環(huán)境［8］，歐洲藥品管理局、世界衛(wèi)生組織及我國的指導原則均規(guī)定至少選擇3種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察［9］。

1.2雙相介質

雙相介質是含有機相和水相的兩相介質，其介質上層為正辛醇等有機溶劑，模擬藥物轉運的脂質膜；下層為緩沖液，可通過滴加pH調節(jié)液改變溶出介質pH值，從而更好地模擬胃腸道的pH值。Mudie等［10］對兩相介質中溶質轉運的機制進行了分析，并討論了如何建立一個可以反映體內吸收動力學的兩相溶出方法，為預測BCSⅡ和BCSⅣ類藥物口服療效提供了新方法。

1.3生物相關性介質

人工胃液和人工腸液是最簡單的模擬空腹狀態(tài)下胃腸液組成的溶出介質。我國藥典收載的人工胃液由pH值1.2的鹽酸溶液加胃蛋白酶組成，人工腸液由pH值6.8的磷酸鹽緩沖液加胰酶組成［11］。隨著胃腸生理環(huán)境研究的深入，有研究者進一步提出了空腹和進食狀態(tài)下的生物相關性介質，與人體實際的胃腸生理環(huán)境更加接近［12-13］。許多學者使用這類溶出介質進行了藥物溶出度的研究［14-16］，得到更好的體內外相關性。由于進食狀態(tài)下胃腸液成分更加復雜，制劑溶出受生理因素影響更大，從制劑品質評價角度看，空腹狀態(tài)的生物相關性介質應該更能體現(xiàn)制劑差異。目前比較被研究者廣泛認可的空腹狀態(tài)下胃液和腸液的組成見表1。

2　溶出裝置

根據藥物與溶出介質混合的類型，溶出裝置主要分為兩類，一類是由于攪拌或旋轉產生的強制對流使藥物溶出，如轉籃法、槳法等方法；另一類是由于介質的自然對流，使樣品一直暴露于均勻無渦流的新鮮介質中，如往復筒法、流通池法等方法。以下主要介紹我國藥典中沒有收載的，以及國內外研究者為了改善溶出試驗的模擬水平而發(fā)明或改進的一些溶出裝置。

表1　模擬空腹狀態(tài)下的胃液和腸液組成

2.1往復筒法

往復筒法是將樣品置于兩端裝有篩網的透明中空圓筒中，在裝有溶出介質的玻璃管中上下往復運動，其運動方式更接近體內胃腸道的蠕動和轉運形式，并可用存放不同pH值介質的一系列玻璃管作為溶出杯，能夠連續(xù)動態(tài)地模擬胃腸道的生理環(huán)境，實現(xiàn)介質pH值、用量等自動調節(jié)。目前主要用于模擬體內pH值變化，尤其適用于緩控釋制劑的體外溶出［17-18］。但由于容器體積有限，它可能很難像槳法和轉籃法一樣能滿足漏槽條件。

2.2流通池法

流通池法包括介質存儲室、恒流活塞泵、溫控系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)和樣品收集系統(tǒng)。將藥物置于樣品架上，溶出介質在恒流活塞泵的作用下通過流通池，然后經過濾系統(tǒng)進入介質貯存室。由于樣品時刻暴露在新鮮的溶出介質中，因此在溶出試驗的全過程中都可以保持漏槽條件，適合小劑量、難溶性口服固體制劑的測定，特別適用于評價緩釋制劑在pH值改變或在不同生理相關溶出介質中的溶出行為［19］。趙潔等［20］對該法的應用進展進行了專門總結。目前該法已列入美國和歐洲藥典的官方標準，但在我國還在應用研究階段［21］。

2.3旋轉燒杯裝置

為了研究消化道內剪切力和碾磨力對藥物釋放的影響，Abrahams-son等［22］通過研究進食后消化道內食糜的運動模型，提出了旋轉燒杯裝置（rotating beaker apparatus）。在旋轉燒杯裝置中，首先將藥物固定，介質通過燒杯旋轉產生剪切力，從而能夠引起藥物侵蝕改變藥物釋放。Garbacz等［23］利用旋轉燒杯裝置評價了4種硝苯地平緩釋片的體外釋放，結果顯示緩釋制劑的釋放過度依賴于藥物輔料和制劑水平。目前該溶出裝置還存在一些不足，如缺乏藥物固定裝置，制劑易漂浮、移動等，但是這種裝置為溶出技術的改進提供了新思路。

2.4壓力溶出裝置

口服固體藥物制劑的釋放不僅受消化道環(huán)境影響，還受胃腸道節(jié)律運動的影響。為了模擬生理機械應力，Cassilly等［24］設計了一種壓力溶出裝置（dissolution stress test apparatus），模擬藥物在胃腸道中不連續(xù)運動、藥物表面壓力的節(jié)律波動和藥物與液體斷續(xù)接觸的運動狀態(tài)。與以往溶出裝置相比，壓力溶出裝置更關注對胃腸道本身動力特點而非流體動力學的模擬。Garbacz等［25］利用該裝置測定了硝苯地平緩釋片的體外釋放，結果顯示藥物在壓力溶出裝置中能夠釋放完全。

2.5溶出-吸收系統(tǒng)

Kobayashi等［26］將跨膜吸收環(huán)節(jié)引入溶出裝置中，建立了連續(xù)動態(tài)的藥物溶出/吸收仿生系統(tǒng)（drug dissolution and absorption simulating system，DDASS）。該系統(tǒng)分為藥物溶解室（模擬胃）、pH調節(jié)室（模擬腸）和擴散池。其中擴散池由一個Caco-2單層細胞膜或離體腸管組成，用來模擬藥物除了腸胃解離之外的滲透吸收?？梢奃DASS更全面地模擬了體內環(huán)境，因此預測藥物體內吸收能力有顯著提高［27］。Hou等［28］應用DDASS模型考察阿魏酸、左旋四氫巴馬汀和兩種藥物復合物的體外釋放情況，為多組分中草藥化合物的體內吸收提供了新思路。

綜上所述，溶出度試驗作為一種體外溶出方法，能夠客觀評價口服固體制劑的內在質量，指導新藥開發(fā)。理論上講，體外溶出條件與胃腸道內環(huán)境越相似，就越可能建立良好的體內外相關性，從而較好地預測其體內的吸收行為。生物相關性介質聯(lián)合動態(tài)溶出試驗裝置可能會在制劑體內外相關性研究中得到進一步的發(fā)展。近年來發(fā)展的計算機模擬技術，可通過生理藥動學模型預測藥物在體內的藥動學參數，并與體外溶出度數據建立體內外相關性模型，為科學選擇溶出方法和制定溶出度標準提供了經濟快捷的途徑。

［1］胡昌勤，潘瑞雪.溶出度試驗評價/預測固體口服制劑生物等效性的研究進展［J］.中國新藥雜志，2014，23（1）：44-51.

［2］GarbaczG，KolodziejB，Koziolek M，etal.An automated system for monitoring and regulating the pH of bicarbonate buffers［J］.AAPSPharm Sci Tech，2013，14（2）：517-522.

［3］Garbacz G，Kolodziej B，Koziolek M，et al.A dynamic system for the simulation of fasting luminal pH-gradients using hydrogen carbonate buffers for dissolution testing of ionisable compounds［J］.Eur JPharm Sci，2014，51（1）：224-231.

［4］Varum FJ，Merchant HA，Goyanes A，etal.Accelerating the dissolution of enteric coatings in the upper small intestine：evolution of a novel pH 5.6 bicarbonate buffer system to assess drug release［J］.Int JPharm，2014，468（1-2）：172-177.

［5］DesaiD，Wong B，Huang Y，et al.Surfactant-mediated dissolution of metformin hydrochloride tablets：wetting effects versus ion pairs diffusivity［J］.JPharm Sci，2014，103（3）：920-926.

［6］Smith AP，Moore TW，Westenberger BJ，et al.In vitro dissolution of oral modified-release tablets and capsules in ethanolic media［J］.Int JPharm，2010，398（1-2）：93-96.

［7］李帥，李文莉，王斌，等.尼莫地平口服固體制劑溶出度的研究［J］.中南藥學，2011，10（8）：567-571.

［8］謝沐風，張啟明，陳潔，等.國外藥政部門采用溶出曲線評價口服固體制劑內在品質情況簡介［J］.中國藥事，2008，22（3）：257-261.

［9］王麗葵，陳中亞，王威，等.國內外溶出度測定及評價方法的異同點［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46（5）：519-524.

［10］Mudie DM，Shi Y，Ping H，et al.Mechanistic analysis of solute transport in an in vitro physiological two-phase dissolution apparatus［J］.Biopharm Drug Dispos，2012，33 （7）：378-402.

［11］國家藥典委員會.中國藥典［S］.二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：83-85.

［12］Galia E，Nicolaides E，Reppas C，et al.New media discriminate dissolution properties of poorly soluble drugs［J］. Pharm Res，1996，13（Supplement）：S262.

［13］Jantratid E，Janssen N，Reppas C，et al.Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract：an update［J］.Pharm Res，2008，25（7）：1663-1676.

［14］Kambayashi A，Blume H，Dressman JB.Predicting the oral pharmacokinetic profiles of multiple-unit（pellet）dosage forms using a modeling and simulation approach coupled with biorelevant dissolution testing：case example diclofenac sodium［J］.Eur J Pharm Biopharm，2014，87（2）：236-243.

［15］Arndt M，Chokshi H，Tang K，et al.Dissolutionmedia simulating the proximal canine gastrointestinal tract in the fasted state［J］.Eur J Pharm Biopharm，2013，84（3）：633-641.

［16］付莉娜，鄭金琪，鄭國鋼，等.生物相關性溶出介質的研究進展［J］.中國藥學雜志，2013，48（24）：2084-2088.

［17］Klein S，Garbacz G，Pislar M，et al.The role of individual gastric emptying of pellets in the prediction of diclofenac in vivo dissolution［J］.J Control Release，2013，166（3）：286-293.

［18］Franek F，Holm P，Larsen F，et al.Interaction between fed gastric media（Ensure PlusR）and different hypromellose based caffeine controlled release tablets：comparison and mechanistic study of caffeine release in fed and fasted media versus water using the USP dissolution apparatus 3［J］.Int J Pharm，2014，461（1-2）：419-426.［19］Fotaki N，Vertzoni M.Biorelevant dissolution methods and their applications in in vitro in vivo correlations for oral formulations［J］.The Open Drug Delivery Journal，2010，4 （1）：2-13.

［20］趙潔，易紅，劉曉謙，等.流通池法測定藥物溶出度的應用進展［J］.中國藥學雜志，2014，49（17）：1486-1490.

［21］劉曦，王亞敏，潘阿慧，等.流通池法考察雙氯芬酸鈉緩釋片的體外釋放特性［J］.中國藥學雜志，2013，48（16）：1389-1393.

［22］Abrahamsson B，Pal A，Sj oberg M，et al.A novel in vitro and numerical analysis of shear-induced drug release from extended-release tablets in the fed stomach［J］. Pharm Res，2005，22（8）：1215-1226.

［23］Garbacz G，Golke B，Wedemeyer RS，et al.Comparison of dissolution profiles obtained from nifedipine extended release once a day products using different dissolution test apparatuses［J］.Eur J Pharm Sci，2009，38（2）：147-155.

［24］Cassilly D，Kantor S，Knight LC，et al.Gastric emptying of a non-digestible solid：assessment with simultaneous SmartPill pH and pressure capsule，antroduodenal manometry，gastric emptying scintigraphy［J］.Neurogastroenterol Motil，2008，20（4）：311-319.

［25］Garbacz G，Wedemeyer RS，Nagel S，et al.Irregular absorption profiles observed from diclofenac extended release tablets can be predicted using a dissolution test apparatus that mimics in vivo physical stresses［J］.Eur J Pharm Biopharm，2008，70（2）：421-428.

［26］KobayashiM，Sada N，Sugawara M，et al.Development of a new system for prediction of drug absorption that takes into account drug dissolution and pH change in the gastrointestinal tract［J］.Int J Pharm，2001，221（1-2）：87-94.

［27］Li ZQ，He X，Gao X，et al.Study on dissolution and absorption of four dosage forms of isosorbide mononitrate：level A in vitro-in vivo correlation［J］.Eur J Pharm Biopharm，2011，79（2）：364-371.

［28］Hou J，He X，Xu X，et al.Application of an in vitro DDASS to evaluate oral absorption of two chemicals simultaneously：establishment of a level A in vitro-in vivo correlation［J］. Drug Dev Ind Pharm，2012，38（11）：1305-1312.

Advances in the research and application of dissolution method for oral solid dosage form s

ZHANG Wei1LIU Jianfang2ZHAO Caixia2

1.Graduate School，Hebei Medical University，Shijiazhuang Province，Hebei 050017，China；2.Department of Pharmacy，Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang Province，Hebei050082，China

Solid oral drugs must undergo dissolution in gastrointestinal fluid before they can be absorbed and reach the systemic circulation.Dissolution test is an in vitro method that simulates the disintegration and dissolution of solid oral drugs in the gastrointestinal tract，which plays a more and more important role in the prescription optimization and quality evaluation.A lot of studies on dissolution technology have been made to obtain higher levels of in vivo and in vitro correlation and ensure the consistency of the quality and efficacy of oral dosages.This paper summarized the research progress of dissolution medium and dissolution device and their applications in some particular dosages，it is hoped to provide some reference for other researchers committed to quality evaluation of oral solid preparation and development of generic drugs.

Solid oral dosage；Dissolution；Dissolution medium；Dissolution device

R969.1

A

1673-7210（2016）01（c）-0048-04

2015-10-21本文編輯：趙魯楓）

國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”項目（2011ZXJ 09202-012）。

張偉（1990.10-），男，河北醫(yī)科大學2013級藥學專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：藥劑學。

劉建芳（1975.2-），女，博士，主任藥師，碩士生導師；研究方向：生物藥劑學。