翟光耀　周玉杰首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)12病房，北京　100029

冠心病合并糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率及危險因素

翟光耀周玉杰▲
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)12病房，北京100029

目的 評價擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率及危險因素。方法 采用回顧性病例對照研究，選取2015年1～9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病合并2型糖尿病患者210例，所有患者均于術(shù)前至少6 h給予負(fù)荷量的氯吡格雷300mg，分別于服藥前及服藥至少24 h后取血，光學(xué)比濁法測定二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率。服藥前血小板聚集率與服藥后血小板聚集率絕對差值≤10%定義為氯吡格雷低反應(yīng)，據(jù)此將患者分為正常組（n=133）和低反應(yīng)組（n=77），計算氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率，并分析年齡、性別、吸煙、血壓、血脂、糖化血紅蛋白等指標(biāo)與氯吡格雷低反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果 經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率為36.67%。低反應(yīng)組和正常組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在服藥24 h后測定分別為（62.62±9.23）%與（32.71±11.77）%，兩組間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷低反應(yīng)的獨立危險因素 （P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013～1.519）。結(jié)論 高糖化血紅蛋白水平是冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的獨立危險因素。冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)顯著發(fā)生，控制糖化血紅蛋白在臨床上至關(guān)重要。

經(jīng)皮冠狀動脈介入；氯吡格雷低反應(yīng)；糖化血紅蛋白；糖尿病

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療是目前經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的主要抗栓手段［1］，然而即使在應(yīng)用雙重抗血小板治療的前提下，仍有相當(dāng)比例的患者會發(fā)生血栓事件［2］。近期有文獻(xiàn)表明，患者對氯吡格雷的反應(yīng)存在很大的個體差異，部分患者存在對氯吡格雷的反應(yīng)不足，即氯吡格雷低反應(yīng)［3-5］。已證實，在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，氯吡格雷低反應(yīng)是不良心血管預(yù)后的獨立預(yù)測因素［6-8］。

糖尿病是一項目前影響人類健康的世界性難題。糖尿病患者發(fā)生靜脈血栓、肺栓塞、冠心病以及死亡的風(fēng)險均明顯增加［9-10］。糖尿病患者多種凝血因子的活性均增加，血小板聚集性增強(qiáng)［11-12］。目前在冠心病患者中，合并糖尿病與氯吡格雷低反應(yīng)間的關(guān)系尚未明確。本文通過對冠心病合并2型糖尿病患者服用300 mg負(fù)荷量氯吡格雷前后的血小板聚集率進(jìn)行測定，以探討2型糖尿病與氯吡格雷低反應(yīng)之間的相互關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料

連續(xù)入選2015年1～9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院（以下簡稱“我院”）因穩(wěn)定型心絞痛住院接受擇期PCI治療，同時合并2型糖尿病的患者210例，年齡32～89歲，平均（60.31±11.85）歲，均于術(shù)前至少6 h給予氯吡格雷（賽諾菲，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080090）和阿司匹林（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J2008 0078）的負(fù)荷劑量，各300 mg口服，術(shù)后予氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100mg/d）維持。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用過氯吡格雷患者；②具有抗血小板治療禁忌患者；③測定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h內(nèi)使用過血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑患者；④合并嚴(yán)重疾病患者［如合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害（轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍以上，應(yīng)用CKD-EPI法計算eGFR≤30mL/min）等］。本次研究均經(jīng)患者本人或家屬知情同意。

1.2血小板聚集率的測定

分別于用藥至少6 h前及用藥24 h后從患者前臂靜脈采血5mL，置于3.8%枸櫞酸鈉抗凝的塑料管內(nèi)。檢測均于采血1 h內(nèi)完成。所用儀器為美國Chrono-Log公司生產(chǎn)的全血比濁法血小板聚集儀，所用誘導(dǎo)劑為二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）（5μmol/L）。富血小板血漿是通過離心機(jī)800 r/min離心5min所得；自體貧血小板血漿是將所剩血液再通過離心機(jī)以3000 r/min離心5 min所得。分別加入ADP（5μmol/L）作為誘導(dǎo)劑，血小板聚集反應(yīng)持續(xù)5 min，分析參數(shù)最大的血小板聚集率。測定儀器應(yīng)用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700，美國），采用Aggro/Link軟件包（Chrono-Log公司，美國）。以光透射下最大聚集率作為血小板的聚集性。

1.3氯吡格雷低反應(yīng)的定義

以予負(fù)荷量氯吡格雷前測定的血小板聚集率作為基線，基線血小板聚集率與服用300mg負(fù)荷量氯吡格雷24 h后的血小板聚集率的絕對差值≤10%診斷為氯吡格雷低反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1分組

在納入研究的210例患者中，分別于用藥前及用藥24 h后測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，絕對差值≤10%則診斷為氯吡格雷低反應(yīng)，據(jù)此將患者分為正常組和低反應(yīng)組。其中，正常組患者133例，其余77例發(fā)生了氯吡格雷低反應(yīng)。PCI術(shù)后冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率為36.67%。

2.2單因素分析結(jié)果

與正常組比較，低反應(yīng)組中女性更為多見，冠脈三支病變更為常見，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平更高，用藥后血小板聚集率水平更高（P＜0.05）；而兩組間年齡、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓、高脂血癥、腎功能不全、左室射血分?jǐn)?shù)、既往心肌梗死病史、血小板計數(shù)、高敏CRP、尿酸、基線血小板聚集率及合并用藥情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3多因素分析結(jié)果

在單因素分析的基礎(chǔ)上，將相關(guān)變量代入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，高HbA1c水平（OR =1.241）為氯吡格雷抵抗的獨立危險因素（P＜0.05），而性別與氯吡格雷抵抗無關(guān)（P＞0.05）。見表2。

3　討論

氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物，廣泛用于防治心肌梗死、缺血性高血栓等腦血管并發(fā)癥，可對血小板受體與二磷酸腺苷結(jié)合選擇性抑制，是一種新型強(qiáng)效抗血小板聚集抑制劑，在血小板活化及高凝聚狀態(tài)的心腦血管疾病的治療方面有較好的效果［13-14］。目前，氯吡格雷已廣泛應(yīng)用于PCI患者的抗血栓治療，也是指南推薦的急性冠脈綜合征和PCI藥物方案的基石［15-17］。氯吡格雷作為冠心病患者PCI的重要治療藥物，能夠快速安全地抑制血小板聚集，從而避免血栓等心血管事件的發(fā)生［18］。Siller-Matula等［19］研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量可使急性冠脈綜合征患者主要心血管事件發(fā)生率有效降低。但近些年來一些研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用存在著較大的個體差異［20］，一部分患者服用氯吡格雷并不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用，即在標(biāo)準(zhǔn)治療方案下仍可再次發(fā)生動脈血栓事件，研究者將這一現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗。

表1　兩組各因素比較情況

表2　吡格雷低反應(yīng)獨立預(yù)測因素的Logistic回歸分析

本研究針對合并糖尿病的冠心病患者，在術(shù)前至少6 h予負(fù)荷量300mg氯吡格雷與給藥后至少24 h分別測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，著眼于分析在這一特定人群中氯吡格雷反應(yīng)性的影響因素。不同于之前的研究，僅僅對服藥后的血小板聚集率進(jìn)行測定而以不同的界值定義為氯吡格雷抵抗，本研究分別測定服藥前后的血小板聚集率，并進(jìn)行比較，更為準(zhǔn)確地反映患者對氯吡格雷的反應(yīng)情況。有研究認(rèn)為，基線血小板高反應(yīng)性也是氯吡格雷抵抗的因素之一［20］。與本研究相同，其通過測定患者服用氯吡格雷之前的血小板聚集率來評估基線血小板反應(yīng)性，全面地評價患者對氯吡給雷的反應(yīng)性。本研究結(jié)果表明，如果以服藥前與服藥后血小板最大聚集率絕對差值≤10%作為氯吡格雷低反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者中氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)36.67%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者中，高水平HbA1c是發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。

既往研究指出，2型糖尿病患者中氯吡格雷抵抗現(xiàn)象比例明顯增加，研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c、hs-CRP等是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，患者如既往控制血糖的效果較差且伴有可能的輕微炎癥，則需要加強(qiáng)觀察，以降低發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險［20］。而本研究的結(jié)果進(jìn)一步指出，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者中，高水平HbA1c是發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。這也就說明，在這部分氯吡格雷低反應(yīng)的高危人群中，HbA1c水平控制不佳將進(jìn)一步增大出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)的風(fēng)險。有研究表明，高血糖狀態(tài)能導(dǎo)致血小板表面膜蛋白的糖基化，競爭性抑制膜蛋白的乙?；瑥亩绊懣寡“逅幬锏男Ч?。此外，胰島素抵抗也可能是部分糖尿病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的機(jī)制之一。

目前關(guān)于氯吡格雷低反應(yīng)的研究主要集中在遺傳因素和臨床因素2個方面。研究證實，高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等為冠心病的危險因素，但這些危險因素與氯吡格雷低反應(yīng)的相關(guān)性尚無統(tǒng)一認(rèn)識。本研究的單因素分析結(jié)果提示，僅有女性和高HbA1c水平與氯吡格雷低反應(yīng)存在著一定的相關(guān)性。通過對相關(guān)因素 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，只有高HbA1c水平是氯吡格雷低反應(yīng)的獨立危險因素。但由于本研究的樣本量較小，且采用的是回顧性病例對照研究，不能排除發(fā)生假陰性的可能。對于氯吡格雷低反應(yīng)的影響因素尚需大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步評估。

［1］Coccheri S.Antiplatelet therapy：controversial aspects［J］. Thromb Res，2012，129（3）：225-229.

［2］柳亞敏，邵華，厲偉蘭，等.急性冠狀動脈綜合征患者對氯吡格雷反應(yīng)的變異性與再發(fā)心血管事件的關(guān)系［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（1）：10-14.

［3］Gurbel PA，Bliden KP，Hiatt BL，et al.Clopidogrel for coronary stenting：response variability，drug resistance，and the effect of pretreatment platelet reactivity［J］.Circulation，2003，107（23）：2908-2913.

［4］Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al.Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals［J］.JAm Coll Cardiol，2005，14（5）：246-251.

［5］Hochholzer W，Trenk D，F(xiàn)rundi D，et al.Time dependence of plateletinhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large，unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention［J］.Circulation，2005，111 （20）：2560-2564.

［6］Geisler T，Langer H，Wydymus M，et al.Low response to clopidogrelisassociated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation［J］.Eur Heart J，2006，27（20）：2420-2425.

［7］Buonamici P，Marcucci R，Migliorini A，et al.Impact of platelet reactivity afterclopidogrel administration on drugeluting stent thrombosis［J］.JAm Coll Cardiol，2007，49 （24）：2312-2317.

［8］Price MJ，Endemann S，GollapudiRR，etal.Prognostic significance ofpost·clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay onthrombotic events after drug-eluting stent implantation［J］.Eur Heart J，2008，29（8）：992-1000.

［9］富志南，魏廣成，馬合金，等.個體化健康教育與促進(jìn)對糖尿病患者血糖及并發(fā)癥的影響［J］.河北醫(yī)學(xué)，2015，21 （12）：2083-2086.

［10］侯艷杰.心率變異性在冠心病患者和冠心病合并糖尿病患者中應(yīng)用價值的比較［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（4）：294-296.

［11］何鴻雁.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者血小板聚集功能及預(yù)后的影響［J］.北方藥學(xué)，2015，12（1）：75-76.

［12］王曉，朱均權(quán).凝血因子V、Ⅷ和組織因子與2型糖尿病合并冠心病的關(guān)系［J］.檢驗醫(yī)學(xué)，2014，29（1）：34-37.

［13］陳彪.氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察［J］.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2015，6（20）：99-100.

［14］魏雪梅，朱慶華，谷世奎，等.替格瑞洛在氯吡格雷抵抗急性心肌梗死患者PCI術(shù)后抗血小板治療中的應(yīng)用效果［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（15）：46-48.

［15］Edwards J，Goodman SG，Yan RT，et al.Has the clopidogrel and metoprolol in myocardial infarction trial（commit）of early beta-blocker use in acute coronary syndrome impacted on clinical practice in Canada［J］.Am Heart J，2011，161（2）：291-297.

［16］李英松.阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛臨床效果評價［J］.中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2015，7（11）：214-215.

［17］沈衛(wèi)峰.“2013年ACCF/AHAST段抬高型心肌梗死處理指南”點評［J］.國際心血管病雜志，2013，40（1）：1-2.

［18］Colwell JA，Nesto RW.The platelet in diabetes：focus on prevention of ischemic events［J］.Diabetes Care，2012，26 （7）：2181-2188.

［19］Siller-Matula JM，Huber K，ChristG，etal.Impactof clopidogrel loading dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention：a systematic review andmeta-analysis［J］.Heart，2011，97（2）：98.

［20］Campo G，Parrinello G，F(xiàn)erraresi P，et al.Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention：relationship with gene polymorphisms and clinical outcome［J］.JACC，2011，57（25）：2474-2483.

Incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention

ZHAI GuangyaoZHOU Yujie▲
12Ward of Department of Cardiology，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing100029，China

Objective To assess the incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods A retrospective case-control study was adopted in this study.210 patients with coronary heart disease and type 2 diabetes who underwent selective PCI in Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University from January to September 2015 were selected.All patients received a loading dose of Clopidogrel 300mg at least 6 h before PCI.All the patients were taken blood samples before Clopidogrel administration as the baseline and at least 24 h post-medication.ADP induced platelet aggregation was measured by light transmittance aggregometry.Low response of Clopidogrel was defined as the absolute difference of the platelet between baseline and post-medication≤10%.The patients were divided into the normal group（n=133）and the low-response group（n=77），the incidence of low response of Clopidogrel was calculated，and the correlation between age，gender，smoking，blood pressure，blood lipid，HbA1cand low response of Clopidogrel was analyzed.Results The incidence of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes after selective PCI was 36.67%.There was no significance in the ADP induced platelet aggregation rates between the normal group and the low-response group at baseline（P＞0.05）；the platelet aggregation rates of the two groups on 24 h post-medication were （62.62±9.23）%and（32.71±11.77）%respectively，therewas significant difference between two groups（P＜0.01）.Multivariate Logistic regression analysis found that high level of HbA1cwas an independent risk factor of low response of Clopidogrel（P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013-1.519）. Conclusion High level of HbA1cis an independent risk factor of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes.Low response of Clopidogrel exists significantly in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes，making controlled levels of HbA1cis clinically crucial.

Percutaneous coronary intervention；Low response of Clopidogrel；HbA1c；Diabetes

R541

A

1673-7210（2016）01（c）-0013-04

2015-10-17本文編輯：程銘）

國家自然科學(xué)基金項目（81270285）；國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)［2013］42號）；北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計劃項目（ZYLX201303）。

翟光耀（1988.4-），男，博士；研究方向：心血管內(nèi)科專業(yè)及介入治療。