楊翔鹿中華余維麗孫昀曹利軍鄭瑤楊旻尹路

亞低溫治療對(duì)重型顱腦外傷患者降鈣素原、白介素-6指標(biāo)的影響*

楊翔①鹿中華①余維麗①孫昀①曹利軍①鄭瑤①楊旻①尹路①

目的：研究重型顱腦損傷患者血清降鈣素原、白介素-6指標(biāo)的變化，并探討亞低溫治療對(duì)腦外傷患者PCT、IL-6變化的影響。方法：采用前瞻性單中心觀察研究方法，采集2012年10月-2015年12月本院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收住的確診為重型顱腦損傷患者（GCS評(píng)分3～8分）40例并分為兩組，分別采用亞低溫（33～35 ℃）和常溫（36～37 ℃）處理，余治療原則保證一致性，測(cè)定患者靜脈血中PCT、IL-6水平。結(jié)果：第1天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.87±0.29）ng/mL和（101.70±30.99）pg/mL，與亞低溫組PCT、IL-6值（0.88±0.27）ng/mL和（101.75±26.42）pg/mL比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第3天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.70±0.26）ng/mL和（76.45±23.30）pg/mL，亞低溫組PCT和IL-6值分別為（0.55±0.22）ng/mL和（59.90±13.20）pg/mL，均較第1天明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；第7天常溫組PCT、IL-6值分別為（0.45±0.20）ng/mL和（50.90±17.38）pg/mL，亞低溫組PCT和IL-6值分別為（0.32±0.18）ng/mL和（31.95±11.47）pg/mL，均較第3天明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；亞低溫治療組第3、7天靜脈血PCT、IL-6含量下降趨勢(shì)較常溫組明顯（P＜0.01）；亞低溫組預(yù)后好于常溫組（P＜0.05）。結(jié)論：重型顱腦外傷患者早期采用亞低溫治療可能與靜脈血PCT、IL-6清除相關(guān)，并與改良預(yù)后相關(guān)。

重型顱腦損傷； 亞低溫治療； 降鈣素原； 白介素-6； 預(yù)后

First-author's address：The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601，China

重度顱腦創(chuàng)傷作為致死致殘率極高的疾病，是危重病醫(yī)學(xué)關(guān)注的難題，亞低溫治療重度顱腦損傷一直受到各國專家和學(xué)者的爭(zhēng)議［1］。靜脈血清降鈣素原（PCT）和白介素6（IL-6）測(cè)定在感染性疾病中，其輔助診斷價(jià)值受到臨床廣泛認(rèn)可［2-3］，在非感染性疾病創(chuàng)傷患者中靜脈血的PCT、IL-6指標(biāo)異常升高亦提示預(yù)后不良［4］。有研究認(rèn)為持續(xù)高水平的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦損傷進(jìn)一步損害的重要因素［5］，體溫變化是否參與重度顱腦損傷患者炎癥反應(yīng)的環(huán)節(jié)，PCT、IL-6一系列炎癥指標(biāo)是否可以從一定程度上反映重度顱腦損傷患者炎癥反應(yīng)的水平，本研究以本院ICU收治的特重度顱腦損傷患者為研究對(duì)象，按亞低溫和常溫兩種不同的控溫目標(biāo)進(jìn)行分組，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)兩組PCT、IL-6指標(biāo)的變化，了解亞低溫治療對(duì)患者靜脈血PCT、IL-6變化的影響及其治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年10月-2015年12月本院重癥醫(yī)學(xué)科收治40例重型顱腦損傷患者，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS評(píng)分）均為3～8分，排除合并顱外嚴(yán)重臟器損傷、傷前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷史、感染及心肺肝腎等重要臟器疾病合并癥，排除外傷后感染病例，7 d內(nèi)死亡患者?；颊咧心?6例，女14例；年齡21～53歲，平均38.27歲；均為傷后12 h內(nèi)入院；致傷原因：車禍傷25例，高處墜落傷12例，跌傷3例；將患者根據(jù)控溫目標(biāo)差別分為亞低溫組和常溫組，其中亞低溫組20例，男11例，女9例，平均年齡（37±6.7）歲，GCS評(píng)分（5.5±1.7）分；常溫組20例，男15例，女5例， 平 均 年 齡（39±9.6） 歲，GCS評(píng) 分（5.3±1.8）分。兩組患者的年齡、性別、GCS評(píng)分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.517，P＞0.05； χ2=0.16，P＞0.05；t=-0.366，P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1儀器與材料 亞低溫治療儀（品牌：安泰，型號(hào)：ZLJ-2000，包括主機(jī)、冰毯、冰帽、體溫探頭），PCT、IL-6指標(biāo)由Roche cobas8000儀器測(cè)定，測(cè)定試劑由Roche公司提供。

1.2.2檢測(cè)方法 所有標(biāo)本均在患者發(fā)病后第1、3、7天清晨6時(shí)經(jīng)外周靜脈采血樣2 mL，生化管取樣后立即送檢測(cè)血清PCT、IL-6水平，采用電化學(xué)發(fā)光法定量測(cè)定血清PCT，IL-6含量。參考范圍：PCT 0～0.047 ng/mL，IL-6 0～7 pg/mL。

1.2.3治療方法 入院明確診斷后立即予以血腫清除術(shù)或/和去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后均轉(zhuǎn)入ICU加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療，均常規(guī)予脫水降顱壓、抗氧自由基、預(yù)防癲癇、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、呼吸循環(huán)、營養(yǎng)支持等綜合治療。

1.2.3.1常溫組 常溫組采用冰塊、酒精擦浴等一系列物理降溫法控制患者體溫在36～37 ℃

1.2.3.2亞低溫組 亞低溫組實(shí)施亞低溫治療：微量泵持續(xù)泵入冬眠合劑，必要時(shí)加入肌松劑，待患者進(jìn)入冬眠狀態(tài)后，使用冰毯、冰帽進(jìn)行全身降溫，酌情在頸部、腋窩、腹股溝處放冰袋，溫水擦浴輔助降溫，降溫速度以1～1.5 ℃/h為宜，維持肛溫在33～35 ℃，注意觀察患者的神志、瞳孔、心率、心律、呼吸、血氧飽和度、皮膚、肢端、寒戰(zhàn)等情況，維持時(shí)間在3～7 d；結(jié)束治療，包括先停物理降溫、繼而逐漸減停冬眠合劑，自然復(fù)溫，復(fù)溫控制以0.1 ℃/h速率提升。治療期間加強(qiáng)氣道管理并嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，預(yù)防感染，氣壓泵應(yīng)用預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，監(jiān)測(cè)并發(fā)癥（如血壓下降、皮膚凍傷、血小板減少、消化道出血、呼吸抑制、反跳性高熱等），及時(shí)給予臨床干預(yù)，該治療組亞低溫過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良并發(fā)癥。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 測(cè)定血清PCT，IL-6含量；判斷預(yù)后：以1個(gè)月隨訪為結(jié)點(diǎn)，體溫、心率、呼吸、血壓等生命體征維持在正常范圍，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者GCS評(píng)分較入ICU時(shí)增加即判斷為好轉(zhuǎn)，納入好轉(zhuǎn)組，余納入未好轉(zhuǎn)組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者不同時(shí)段的PCT、IL-6比較 第1天兩組患者的PCT、IL-6比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.073、-0.005，P＞0.05）。常溫組第1、3、7天靜脈血PCT、IL-6指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。亞低溫組第1、3、7天靜脈血PCT、IL-6指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者的靜脈血PCT、IL-6指標(biāo)隨著時(shí)間的變化均呈下降趨勢(shì)，時(shí)間與組別的交互作用對(duì)PCT、IL-6指標(biāo)影響不顯著，但亞低溫組的下降趨勢(shì)更明顯，與常溫組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組上述指標(biāo)的比較見表1。

表1　兩組患者不同時(shí)段的PCT、IL-6比較（）

表1　兩組患者不同時(shí)段的PCT、IL-6比較（）

組別　PCT（ng/mL）　IL-6（pg/mL）常溫組（n=20）　第1天　0.87±0.29　101.70±30.99 第3天　0.70±0.26　76.45±23.30 第7天　0.45±0.20　50.90±17.38 P值　0.000　0.000亞低溫組（n=20）　第1天　0.88±0.27　101.75±26.42 第3天　0.55±0.22　59.90±13.20 第7天　0.32±0.18　31.95±11.47 P值　0.000　0.000

2.2兩組患者預(yù)后比較 亞低溫組預(yù)后好轉(zhuǎn)率為65.0%（13/20），優(yōu)于常溫組的30.0%（6/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=4.912，P＜0.05）

3　討論

重度顱腦外傷患者往往預(yù)后較差，神經(jīng)功能損傷的病理機(jī)制復(fù)雜，雖然大量的動(dòng)物模型、臨床標(biāo)本等在基因、分子水平對(duì)重型顱腦損傷的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)?shù)某晒?，但是?duì)于其致病機(jī)制及早期診斷、有效干預(yù)治療、預(yù)后評(píng)估仍不令人滿意。繼發(fā)性顱腦損傷發(fā)生在數(shù)小時(shí)和數(shù)天后，包括腦缺血、腦腫脹、顱內(nèi)壓升高、高熱、低血壓、低氧、血電解質(zhì)紊亂、癲癇等，間接引起腦缺血缺氧，有觀點(diǎn)認(rèn)為促炎因子的參與是顱腦損傷患者繼發(fā)損傷的致病機(jī)制之一［6-8］。

目標(biāo)靶向的溫度管理在臨床應(yīng)用超過百年，研究認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙，活性氧和細(xì)胞凋亡存在溫度依賴性，其應(yīng)用于呼吸心跳驟停復(fù)蘇后腦保護(hù)、圍產(chǎn)期缺血缺氧性腦病已成為臨床指南的一線推薦，但是在治療創(chuàng)傷性腦損傷的試驗(yàn)結(jié)果仍有爭(zhēng)議，目前多數(shù)觀點(diǎn)支持亞低溫治療在救治重度顱腦損傷領(lǐng)域?qū)︻A(yù)后有改善意義［9-13］。其保護(hù)機(jī)制認(rèn)為亞低溫治療可降低炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕腦水腫，從而對(duì)腦組織的結(jié)構(gòu)與功能起保護(hù)作用［14］。

關(guān)于創(chuàng)傷性腦損傷生物學(xué)標(biāo)志物的研究不斷進(jìn)展，在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有臨床潛力的生物學(xué)標(biāo)志物中，其中一類為神經(jīng)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物［15-16］。有研究探討亞低溫對(duì)急性重度顱腦損傷血清中IL-10及TNF-α的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞低溫可顯著降低急性重度顱腦損傷血清中IL-10及TNF-α水平［17］，同時(shí)，對(duì)腦出血患者進(jìn)行亞低溫治療的研究中發(fā)現(xiàn)血清中谷氨酸水平亦受亞低溫治療的影響，亞低溫治療組血清谷氨酸的含量顯著低于對(duì)照組［18-20］。血清PCT、IL-6作為反映促炎因子水平的理想指標(biāo)，在危重病學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用日趨廣泛，其中有研究發(fā)現(xiàn)重型顱腦外傷患者PCT、IL-6指標(biāo)的水平升高明顯［21-24］，與本研究結(jié)果相符。

本研究通過連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)重度顱腦損傷患者血清PCT、IL-6水平，比較常溫組與亞低溫組的PCT、IL-6指標(biāo)的變化規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常溫組與亞低溫組患者PCT、IL-6水平隨時(shí)間推移均呈下降趨勢(shì)，反映了應(yīng)激相關(guān)發(fā)生的一系列炎癥反應(yīng)，其持續(xù)水平具有時(shí)間依賴性。值得注意的是，亞低溫組患者PCT、IL-6水平下降幅度較常溫組更為明顯，這一結(jié)果提示亞低溫治療干預(yù)與重度顱腦外傷患者體內(nèi)PCT、IL-6的水平相關(guān)，經(jīng)亞低溫處理后PCT、IL-6的生成受到抑制、抑或是炎癥因子PCT、IL-6被加速清除，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究通過比較亞低溫與常溫兩組的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)預(yù)后與PCT、IL-6的水平具有相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)提示低水平的炎癥反應(yīng)提示較好的預(yù)后，這一結(jié)果與本研究預(yù)期相符，PCT、IL-6在重度顱腦損傷患者的炎癥反應(yīng)當(dāng)中扮演的角色定位有待進(jìn)一步研究，可能為研究重度顱腦損傷的病理機(jī)制提供新的思路。

由于納入的樣本量較少，研究觀察時(shí)間偏短，PCT、IL-6在重度顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的提示方面的優(yōu)勢(shì)和不足，尚需要大樣本多中心臨床研究及循證醫(yī)學(xué)研究反復(fù)驗(yàn)證。

綜上所述，筆者認(rèn)為重度顱腦損傷患者持續(xù)高水平的PCT、IL-6與預(yù)后不良相關(guān)，亞低溫干預(yù)對(duì)患者炎癥水平的下降有促進(jìn)影響，并伴隨預(yù)后的改善。監(jiān)測(cè)重度顱腦損傷患者的PCT、IL-6水平可掌握患者的病情變化，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、IL-6指標(biāo)變化，可能會(huì)阻止病情惡性發(fā)展，改善預(yù)后，但尚需進(jìn)一步研究。

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Influence of Mild Hypothermia Therapy for Severe Traumatic Brain Injury Patients with Serum PCT，IL-6/

YANG Xiang，LU Zhong-hua，YU Wei-li，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（14）：075-078

Objective：To study changes in serum PCT，IL-6 indicators of patients with severe traumatic brain injury，and to explore hypothermia therapy impact to PCT，IL-6 changes in brain injuries of patients. Method：A single-center prospective observational study was used.Patients from October 2012 to December 2015 admitted into intensive care unit（ICU） of our hospital were selected.A total of 40 severe traumatic brain injury patients （Glasgow score of 3 to 8 ） were randomly divided into two groups，mild hypothermia （33-35℃）

and normothermia（36-37 ℃） treatment，other treatment principles to ensure consistency.The patient serum PCT，IL-6 were measured.Result：Day 1 the normothermia group PCT， IL-6 were （0.87±0.29）pg/mL and （101.70±30.99）pg/mL，and the mild hypothermia group PCT， IL-6 were（0.88±0.27）pg/mL and （101.75±26.42）pg/mL，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Day 3 the normothermia group PCT，IL-6 values were （0.70±0.26）ng/mL and （76.45±23.30）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.55±0.22）ng/mL and （59.90±13.20）pg/mL，significantly lower than day 1，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 7 the normothermia group group PCT， IL-6 values were （0.45±0.20）ng/mL and （50.90±17.38）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.32±0.18）ng/mL and （31.95±11.47）pg/mL，significantly lower than day 3，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 3，7 serum PCT， IL-6 decreased of the mild hypothermia treatment group compared with the normothermia trend were significantly（P＜0.01）.The mild hypothermia group got better prognosis than the normothermia group （P＜0.05）.Conclusion：The clearance of serum PCT，IL-6 of severetraumatic brain injury patients may accompany with early mild hypothermia therapy and predict improved prognosis.

Severe traumatic brain injury； Mild hypothermia； Procalcitonin； Interleukin-6；Prognosis

安徽醫(yī)科大學(xué)?？蒲谢痦?xiàng)目（2012xkj062）

①安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 安徽 合肥 230601

楊翔

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.019

2016-01-13） （本文編輯：蔡元元）