王健

Survivin基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析*

王?、?/p>

目的：探討Survivin基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。方法：選取2013年1月-2015年5月本院收治的直腸癌患者186例作為研究組，同時(shí)選取健康者194例作為對(duì)照組。抽取兩組患者外周血并使用蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法提取DNA，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）和連接酶檢測(cè)反應(yīng)（LDR）對(duì)rs9904341C/G多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，比較兩組的基因分型結(jié)果。結(jié)果：研究組C/C基因頻率為44.62%，高于對(duì)照組的28.35%，C/G基因頻率為39.78%，低于對(duì)照組的49.48%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G/G基因頻率為15.59%，低于對(duì)照組的22.16%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，研究組Survivin C/G基因型的OR值為0.764（0.54～1.04）（P=0.020），C/C基因型的OR值為1.376（0.91～2.07）（P=0.031），G/G基因型的OR值為1.004（0.84～1.13）（P=0.121），攜帶C/G基因會(huì)降低患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶C/C基因則會(huì)升高發(fā)病危險(xiǎn)。結(jié)論：Survivin基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有較高的關(guān)聯(lián)性，為結(jié)直腸癌的診斷及探討靶標(biāo)相關(guān)miRNA多態(tài)作為結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體識(shí)別的標(biāo)志及其機(jī)制提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也意味著尋找和篩選與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的miRNA多態(tài)有望成為系統(tǒng)研究腫瘤早期診斷及發(fā)病機(jī)制的有效途徑，因此具有廣闊的實(shí)用價(jià)值和應(yīng)用前景。

Survivin基因多態(tài)性； 結(jié)直腸癌； 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

First-author's address：The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330006，China

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC），又稱結(jié)腸直腸癌、大腸癌，包括腫瘤在大腸、直腸及闌尾的增生。一般認(rèn)為，癌癥起源于大腸中的腺瘤性瘜肉（Polyp）。作為消化道常見惡性腫瘤，結(jié)直腸癌發(fā)病率占胃腸道腫瘤的第2位。在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是癌癥死亡的第3大病因，其發(fā)病率在世界不同地區(qū)差異很大，以北美、大洋洲最高，歐洲居中，亞非地區(qū)較低。中國(guó)南方，特別是東南沿海地區(qū)高于北方。事實(shí)上，據(jù)估計(jì)2013年，僅美國(guó)地區(qū)就有50 000人因結(jié)腸癌死亡，而全球因結(jié)直腸癌死亡的病例可高達(dá)500 000人之多［1］。近年來，隨著我國(guó)人民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老齡化，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，腫瘤的檢出時(shí)間直接決定了結(jié)直腸癌患者的生存和預(yù)后。然而，由于結(jié)直腸癌在早期常常無明顯癥狀，因此大部分患者確診時(shí)均已屬于晚期。手術(shù)仍然被公認(rèn)是最有效的治療結(jié)直腸癌的手段，然而統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%。即使是不存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN0結(jié)直腸癌患者，其復(fù)發(fā)率仍也高達(dá)25%。由于早期結(jié)直腸癌患者治療后5年生存率約為90%，但晚期和轉(zhuǎn)移性患者的總生存率僅為15%。因此，提高早期診斷率和進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌患者提高生存率和預(yù)后至關(guān)重要。結(jié)直腸癌也因其較高的發(fā)病率和死亡率而備受關(guān)注［2-6］。本研究旨在探討Survivin基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月-2015年5月本院收治的直腸癌患者186例作為研究組，其中男103例，女83例；年齡35～76歲，平均（47.8±5.7）歲。選取同期健康者194例作為對(duì)照組，其中男106例，女88例；年齡32～79歲，平均（48.1±6.1）歲。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床確診并通過病理學(xué)驗(yàn)證證實(shí)為直腸癌者；（2）各項(xiàng)功能性指標(biāo)符合研究標(biāo)準(zhǔn)，即功能狀態(tài)評(píng)分≥60者；（3）具有明確的可測(cè)量病灶者；（4）患者或其家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)化療藥物不耐受者；（2）肝、腎功能存在異常者；（3）病情嚴(yán)重，預(yù)計(jì)生存期＜5個(gè)月者。

1.3儀器與試劑

1.3.1儀器 離心機(jī)（LXJ-64-01，北京醫(yī)療儀器修理廠）、電子天平（PB3002-S，瑞士Mettler公司）、恒溫磁力攪拌器（HJ-3，江蘇金壇醫(yī)療儀器廠）、PCR擴(kuò)增儀Mastercycler5333（Eppendorf company，Germany）、Eppendorf Research移 液 器（Eppendorf company，Germany）、ABI3730XL測(cè)序儀（上海生物工程有限公司）。

1.3.2試劑 氯化鎂（上海易佰聚生物公司）、dNTPs（Obiogene，Germany）、Taq-DNA聚合酶（上海生物工程有限公司）、100 bp DNA ladder（華美生物工程公司）、EDTA（美國(guó)Sigma）、引物合成（上海生物工程有限公司）、SDS（美國(guó)Sigma）、蛋白酶K（德國(guó)Merck公司）、其他試劑均為分析純

1.4方法

1.4.1外周血DNA提取 兩組患者均采取側(cè)臥位，取外周靜脈血5 mL，加入抗凝劑搖勻后于4 ℃保存?zhèn)溆?，?周內(nèi)提取DNA，具體過程如下：將與抗凝劑混合的血液樣本加蒸餾水至50 mL，于2500 rpm離心10 min，去上層清夜，重復(fù)此操作3次。向沉淀物中加入0.1% Triton-X100同上離心，去上清后用蒸餾水洗滌1～2次。向沉淀物加3 mL DNA提取液，充分混合后加入10% SDS 150 μL，震蕩至無凝塊。加入蛋白酶K混合均勻，于37 ℃水浴中過夜。加入NaCl混合均勻后于2500 rpm離心15 min，取上層清液，使用乙醇洗滌1～2次，待乙醇揮發(fā)后用200 μL TE溶解，4 ℃下放置儲(chǔ)存。

1.4.2PCR反應(yīng) 以DNA為模板使用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增rs9904341基因序列。

1.4.3引 物 設(shè) 計(jì) 及 合 成 使 用Genetool軟件設(shè)計(jì)Survivin基因上的多態(tài)性位點(diǎn)特異性核苷酸序列引物，rs9904341C/G 上游引物：5，-CGCCTCTACTCCCAGAAGGC-3，，下游引物：5，-ACAGGAGAGCTTTACAGGGTG-3，。

1.4.4LDR反應(yīng) 95℃變性3 min，30個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)2個(gè)溫度，94 ℃ 30 s，56℃ 3 min。LDR序列包括：（1）S1-TC：CATTAACCGCCAGATTTGAATCGCC；（2）S1-TG：TTTCATTAACCGCCAGATTTGAATCGCG；（3）S1-TR：-P-GGACCCGTTGGCAGAGGTGGCGGCG-FAM-。LDR反應(yīng)體系包括：PCR產(chǎn)物2 μL，10*Taq DNA ligase buffer 1μL；Taq DNA ligase（40 U/μL）0.125 μL，探針（10p） 0.01 μL/條，蒸餾水補(bǔ)至10 μL。

1.4.5序列檢測(cè) 使用ABI3730XL測(cè)序儀進(jìn)行檢測(cè)，取鏈接產(chǎn)物1 μL，加10 μL上樣，95 ℃變性3 min，立即冰水浴。使用Genemapper進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，多組均數(shù)間的比較采用單因素方差分析，再用Dunnett檢驗(yàn)進(jìn)行post-hoc分析，同時(shí)計(jì)算各位點(diǎn)OR值，衡量患病風(fēng)險(xiǎn)（OR值＞1提示患病風(fēng)險(xiǎn)增加），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組Survivin基因rs9904341C/G多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較 研究組C/C基因頻率為44.62%，高于對(duì)照組的28.35%，C/G基因頻率為39.78%，低于對(duì)照組的49.48%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G/G基因頻率為15.59%，低于對(duì)照組的22.16%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組Survivin基因rs9904341C/G多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比較 例（%）

2.2兩組Survivin基因rs9904341C/G多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析 攜帶C/G基因人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，其OR值為0.764（0.54～1.04）；攜帶C/C基因較C/G基因型人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，其OR值為1.376（0.91～2.07），見表2。

表2　兩組Survivin基因rs9904341C/G多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析

3　討論

近年來，在結(jié)直腸癌診斷方面，各國(guó)科研人員都做了多方嘗試，試圖對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷、定位和分期進(jìn)行更準(zhǔn)確的詮釋。目前，主要集中在腸道排泄物診斷法、結(jié)腸鏡診斷法和影像學(xué)診斷法等，盡管如此，各國(guó)科學(xué)家一直以來從未停止尋找早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌有效途徑的腳步。單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）是指在人群中出現(xiàn)頻率≥1%的先天突變，存在于整個(gè)基因組，是最常見的遺傳變異［7］。作為第3代遺傳標(biāo)志，是miRNA參與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)作用的調(diào)控機(jī)制之一。近年來，miRNA多態(tài)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的報(bào)道日漸增多。研究認(rèn)為，出現(xiàn)在pri-，pre-和成熟miRNA的多態(tài)均能夠影響miRNA的功能，進(jìn)而影響上百種基因及其通路蛋白的表達(dá)。與此同時(shí)，pri-miR-15a/miR-16 C/T多態(tài)被發(fā)現(xiàn)與家族性慢性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；Calin GA pre-mir-146a rs2910164 （G/C） SNP被認(rèn)為與日本人群及中國(guó)人群的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且影響了成熟miR-146a的表達(dá)。這些越來越多的證據(jù)在提示SNP與腫瘤密切關(guān)系的同時(shí)，也意味著尋找和篩選與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的miRNA多態(tài)，將有望成為系統(tǒng)研究腫瘤早期診斷及發(fā)病機(jī)制的有效途徑［8-12］。

微小核苷酸（microRNA，miRNA）做為非編碼RNA中的一種，是真核生物中參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的18～23個(gè)核酸（nt）的單鏈RNA分子，通過堿基的完全或不完全互補(bǔ)，可與靶標(biāo)基因的mRNA序列3，非編碼區(qū)結(jié)合，從而使靶標(biāo)的mRNA轉(zhuǎn)錄“沉默”或抑制（下調(diào)）［13-16］。正常生理狀態(tài)下，miRNA具有調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、分化與發(fā)育的重要作用。異常表達(dá)的miRNAs密切參與結(jié)直腸癌的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)及血管生成等發(fā)展過程。目前，血液抽提miRNA進(jìn)行腫瘤早期預(yù)測(cè)在逐步開展，并展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景［17］。

單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）是指在人群中出現(xiàn)頻率≥1%的先天突變，存在于整個(gè)基因組，是最常見的遺傳變異。作為第3代遺傳標(biāo)志，是miRNA參與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)作用的調(diào)控機(jī)制之一［18］。近年來，miRNA多態(tài)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的報(bào)道日漸增多。研究認(rèn)為，出現(xiàn)在pri-，pre-和成熟miRNA的多態(tài)均能夠影響miRNA的功能，進(jìn)而影響上百種基因及其通路蛋白的表達(dá)［19］。與此同時(shí)，pri-miR-15a/miR-16 C/T多態(tài)被發(fā)現(xiàn)與家族性慢性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；Calin GA pre-mir-146a rs2910164 （G/C） SNP被認(rèn)為與日本人群及中國(guó)人群的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且影響了成熟miR-146a的表達(dá)。這些越來越多的證據(jù)提示SNP與腫瘤關(guān)系密切的同時(shí)，也意味著尋找和篩選與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的miRNA多態(tài)將有望成為系統(tǒng)研究腫瘤早期診斷及發(fā)病機(jī)制的有效途徑［20］。

本文采用對(duì)比分析的方法，探討rs9904341C/G多態(tài)位點(diǎn)與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明研究組C/C基因頻率為44.62%，高于對(duì)照組的28.35%，C/G基因頻率為39.78%，低于對(duì)照組的49.48%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G/G基因頻率為15.59%，低于對(duì)照組的22.16%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。OR值的分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，研究組C/C基因?yàn)?.376 （0.91～2.07），C/G基因?yàn)?.764（0.54～1.04），比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而G/G基因?yàn)?.004（0.84～1.13），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，攜帶C/G基因會(huì)降低患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶C/C基因則會(huì)升高發(fā)病危險(xiǎn)。本文的研究結(jié)果表明Survivin基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有較高的關(guān)聯(lián)性，為結(jié)直腸癌的診斷及探討靶標(biāo)相關(guān)miRNA多態(tài)作為結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體識(shí)別的標(biāo)志及其機(jī)制提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也意味著尋找和篩選與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的miRNA多態(tài)有望成為系統(tǒng)研究腫瘤早期診斷及發(fā)病機(jī)制的有效途徑，因此具有廣闊的實(shí)用價(jià)值和應(yīng)用前景。

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Analysis on Association of Survivin Gene Polymorphisms with the Risk of Colorectal Cancer

WANGJian.//Medical Innovation of China，2016，13（14）：007-010

Objective：To investigate the association of Survivin gene polymorphisms with the risk of colorectal cancer.Method：From January 2013 to May 2015，186 cases of rectal cancer in our hospital were selected as the research group and 194 cases of healthy persons were selected as control group at the same time. They were collected peripheral blood and extract DNA by using proteinase K digestion and saturated sodium chloride salting out method，and polymerase chain reaction （PCR），ligase detection reaction （LDR） were used for rs9904341C/G polymorphism genotyping，the genotyping results in two groups were compared.Result：The C/C gene frequency was 44.62% in the research group，higher than 28.35% of the control group，C/G gene frequency was 39.78%，lower than 49.48% of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. The G/G gene frequency was 15.59%，lower than 22.16% of the control group，the difference was not statistically significant（P＞0.05）.Compared with the control group，in the research group，the OR value of Survivin C/G gene was 0.764（0.54-1.04）（P=0.020），the OR value of Survivin C/C gene was 1.376（0.91-2.07）（P=0.031），the OR value of Survivin G/G gene was 1.004（0.84-1.13）（P=0.121）.The risk of colorectal cancer was reduced in the group with C/G gene，while was elevated in the group with C/C gene.Conclusion：Survivin gene polymorphism and risk of colorectal cancer have a higher relevance，for the diagnosis of colorectal cancer and explore the target miRNA polymorphism as a symbol of individual identification of colorectal cancer risk and its mechanism to provide theoretical and experimental basis，also means that finding and screening miRNA polymorphism closely related to the risk of cancer is expected to become the effective way of system for the study of tumor early diagnosis and pathogenic mechanism，so it has great practical value and broad application prospect.

Survivin gene polymorphism； Colorectal cancer； Risk of disease

江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃項(xiàng)目（20155650）

①江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江西 南昌 330006

王健

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.002

2016-01-11） （本文編輯：李穎）