施正祥　張來(lái)萍　劉春艷　何松彬　唐維國(guó)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江舟山　316000

血清胱抑素C對(duì)體檢人群頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響

施正祥張來(lái)萍劉春艷何松彬▲唐維國(guó)
溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江舟山316000

目的探討體檢人群血清胱抑素C（Cys C）水平對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響作用。 方法應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測(cè)技術(shù)，對(duì)體檢人員進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）測(cè)定，根據(jù)有無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化將體檢者分為頸動(dòng)脈粥樣硬化組和正常對(duì)照組，每組各134例。再將頸動(dòng)脈粥樣硬化組根據(jù)有無(wú)斑塊分為斑塊組和無(wú)斑塊組。采用乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法（PETIA）檢測(cè)血清胱抑素C水平及相關(guān)生化指標(biāo)，進(jìn)行組間比較，分析血清胱抑素C對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響作用。結(jié)果①頸動(dòng)脈粥樣硬化組血清胱抑素C、膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平均明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②頸動(dòng)脈斑塊組血清胱抑素C、膽固醇、低密度脂蛋白水平均高于無(wú)斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。③等級(jí)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：血清胱抑素C水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜厚度呈顯著相關(guān)（P＜0.01）。④多因素Logistic回歸分析示高水平血清胱抑素C、年齡是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素。結(jié)論體檢人群血清胱抑素C水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要危險(xiǎn)因素。

血清胱抑素C；頸動(dòng)脈粥樣硬化；體檢人群；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

［Abstract］Objective To explore the significance of serum cystatin C（Cys C）levels on carotid atherosclerosis formation in physical examination people.M ethods The technology of color doppler ultrasonography was applied as a physical examinationmeasurement to calculate the bilateral carotid intima-media thickness（IMT）of physical examination people. Carotid atherosclerosis was found in 134 samples.These samples were further divided into two groups according to whether they had atherosclerotic plaque formation.People without carotid atherosclerosiswere considered as the normal control.The level of serum cystatin C and its related biochemical indicators were detected by latex enhanced turbidimetric immunoassay.Statistical analysis was used to investigate the influence of serum cystatin Con carotid artery atherosclerosis formation.Results①The levels of serum Cys C，total cholesterol（TC），low density lipoprotein（LDL）and triglyceride（TG）in the group with thickened carotid intima-media or atherosclerotic plaque were significantly higher than those groupswithout it（P＜0.05）.②The levels of serum Cys C，TC and LDLwere significantly higher in plaque group than the group without plaque（P＜0.05）.③The analysis of spearman rank correlation demonstrated that therewas a significant correlation between the level of Cys C and carotid atherosclerosis intima-media thickness（P＜0.01）.④High Cys C level and age were shown as independent risk factors in the formation of carotid atherosclerotic plaque on Logistic regression analysis.Conclusion Serum cystatin C level is closely related to carotid atherosclerosis in the physical examination people，and it is also a critical risk factor in the formation of carotid atherosclerosis.

［Key words］Serum cystatin C；Carotid atherosclerosis；Physical examination people；Carotid intima-media thickness

研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與多種組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)和相應(yīng)抑制劑的表達(dá)下降相關(guān)［1］。血清胱氨酸蛋白酶抑制劑C（血清胱抑素C，Cys C）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)參與炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)重建等過(guò)程而與動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2］，其水平高低與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)［3］。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)健康體檢人群的血清胱抑素C與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)性研究報(bào)道較少。本文通過(guò)分析我院門(mén)診體檢的健康人群的頸動(dòng)脈狀態(tài)、血清胱抑素C及血生化指標(biāo)，旨在探討其與頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2013年8月～2015年5月在我院門(mén)診體檢的人群，應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測(cè)技術(shù)測(cè)定雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化者134例。其中男77例，女57例，年齡38～89歲，平均（65.3±8.9）歲。分組及納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，將體檢者分為頸動(dòng)脈粥樣硬化組及頸動(dòng)脈IMT正常對(duì)照組。其中頸動(dòng)脈粥樣硬化組按頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及形態(tài)再分成兩組：①頸動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)斑塊形成64例（無(wú)斑塊組）：1.0 mm≤IMT＜1.5 mm；②頸動(dòng)脈粥樣硬化有斑塊形成70例（斑塊組）：動(dòng)脈壁的內(nèi)-中膜不連續(xù)性增厚及不均勻性、IMT≥1.5mm，且局部隆起，向管腔內(nèi)突起。（2）另選取同期在我院體檢的正常對(duì)照組134例（對(duì)照組）：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）＜1.0mm。對(duì)照組與頸動(dòng)脈粥樣硬化組一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

具有以下任何一種疾病或相關(guān)病史的患者均予以排除：①肝腎功能不全、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、明顯感染患者；②有痛風(fēng)病史，近期服用過(guò)B族維生素、雌激素、葉酸治療，2周內(nèi)有手術(shù)外傷史患者。

1.3頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)

儀器：使用Philips iU22超聲診斷儀，探頭頻率7.5～10.0 MHz。方法：檢查時(shí)患者采用仰臥位，薄枕墊頸部，頭后仰同時(shí)略偏向一側(cè)以便頸部暴露。超聲從頸根部向上探查至頸總動(dòng)脈近心端，然后將探頭向頭側(cè)移動(dòng)沿其血管走行方向，越過(guò)頸動(dòng)脈分叉處，探測(cè)頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈，盡量探測(cè)到頸部最高位置之后，轉(zhuǎn)動(dòng)90°探頭，順血管走行顯示橫切面，分別測(cè)量各血管壁內(nèi)-中膜，觀察厚度、管壁有無(wú)不均勻性及不連續(xù)性增厚，管腔有無(wú)局部隆起，向管腔內(nèi)突起，并做記錄。頸動(dòng)脈增厚或斑塊形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)2008年頒布的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及斑塊形成的診斷指南［4］：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度＜1.0 mm為正常，≥1.0mm為增厚，局限性?xún)?nèi)膜中層厚度≥1.5mm為斑塊形成。IMT增厚和（或）粥樣斑塊診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.4血清生化檢測(cè)

入選對(duì)象于清晨取空腹肘靜脈血4 mL。采用乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法（PETIA）檢測(cè)血清胱抑素C水平，同時(shí)測(cè)定空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）等，檢測(cè)儀器為應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；兩個(gè)變量之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素進(jìn)一步采用多元Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1頸動(dòng)脈粥樣硬化組與正常對(duì)照組的血清胱抑素C及其他各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

頸動(dòng)脈粥樣硬化組患者FBG、HDL、BUN、Cr與正常對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而血清胱抑素C、TC、LDL、TG與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組和無(wú)斑塊組患者的一般情況比較

兩組性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓病、冠心病及心房顫動(dòng)患病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；斑塊組年齡較無(wú)斑塊組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組與無(wú)斑塊組患者血清胱抑素C及相關(guān)生化指標(biāo)比較

兩組患者FBG、TG、HDL、BUN、Cr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而兩組血清胱抑素C、TC、LDL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表1　頸動(dòng)脈粥樣硬化組與正常對(duì)照組血清Cys C及其他各項(xiàng)生化指標(biāo)比較（±s）

表1　頸動(dòng)脈粥樣硬化組與正常對(duì)照組血清Cys C及其他各項(xiàng)生化指標(biāo)比較（±s）

組別　n　Cys C （mg/L）FBG （mmol/L）TG （mmol/L）HDL （mmol/L）LDL （mmol/L）BUN （mmol/L）Cr （μmol/L）TC （mmol/L）正常對(duì)照組頸動(dòng)脈粥樣硬化組t值P值134 134 0.85±0.23 1.55±0.31 3.312 0.009 4.37±0.53 4.89±0.91 0.675 0.712 2.25±0.73 2.97±0.76 3.152 0.031 1.45±0.37 1.73±0.52 0.351 0.813 1.83±0.45 3.25±0.67 3.384 0.037 5.01±0.72 5.83±1.08 0.159 0.276 69.00±23.00 79.00±26.00 0.273 0.355 5.45±0.23 6.37±0.81 1.682 0.017

表2　頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組和無(wú)斑抉組一般情況比較

表3　頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組與無(wú)斑抉組血清胱抑素C及相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表3　頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組與無(wú)斑抉組血清胱抑素C及相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

?

2.4頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜厚度與血清胱抑素C的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜厚度與血清胱抑素C水平呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）。

2.5頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

以頸動(dòng)脈斑塊（無(wú)=0，有=1）為因變量，選取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示：Cys C（OR=2.42，95%CI 1.06～5.48，P=0.031）、年齡（OR=1.02，95%CI 1.06～1.02，P= 0.016）、三酰甘油（OR=1.02，95%CI 1.63～2.01，P= 0.056）、低密度脂蛋白（OR=1.32，95%CI 1.71～3.06，P= 0.061），其中，Cys C及年齡均與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)（P＜0.05），提示血清胱抑素C水平、年齡是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3　討論

血清胱抑素C是一種低分子蛋白質(zhì)，為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性來(lái)維持細(xì)胞外基質(zhì)降解與產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞的活動(dòng)，包括遷移、吞噬性和趨化性產(chǎn)生影響，參與并調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的過(guò)程。在非生理狀態(tài)下，血清胱抑素C被大量釋放，并能調(diào)節(jié)壞死和（或）炎癥細(xì)胞釋放出來(lái)的組織蛋白酶的部分活性作用［5］。

近年文獻(xiàn)［6-9］報(bào)道血清胱抑素C參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程，可以預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生［10］，且與腦血管疾病密切相關(guān)［11-13］。血清胱抑素C是腦梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死與血清胱抑素C水平升高密切相關(guān)［14］。但高水平血清胱抑素C作為冠心病及腦梗死的危險(xiǎn)因素，其作用機(jī)制尚不清楚［14］。研究認(rèn)為可能與以下三個(gè)方面相關(guān)：①血清胱抑素C被認(rèn)為是反映早期腎損害的內(nèi)源性標(biāo)志物［15］，它從腎小球?yàn)V過(guò)，在近端小管代謝，與血清肌酐相比，能夠更好地反映腎臟功能。腎功能不全是卒中的高危因素［16，17］，常伴隨著全身微小炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激過(guò)程，這些進(jìn)一步加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。②血清胱抑素C是一個(gè)重要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑。人體內(nèi)組織蛋白酶過(guò)度表達(dá)及抑制劑水平低下可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的主要機(jī)制［5，18］。Taglier N等［2］研究提示胱抑素C缺失、蛋白水解酶及其抑制劑在血管壁的失衡，可能造成動(dòng)脈硬化的發(fā)生而發(fā)病，胱抑素C是血管事件的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，還有研究者認(rèn)為腦梗死患者腦脊液中的胱抑素C透過(guò)損害的血腦屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血清胱抑素C含量明顯升高［19］。

本研究主要探討了體檢人群血清胱抑素C水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化斑塊形成的相關(guān)性，結(jié)果顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)斑塊組及斑塊組血清胱抑素C水平顯著高于對(duì)照組，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組血清胱抑素C水平顯著高于頸動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)斑塊組。因此，說(shuō)明血清胱抑素C在頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展以及繼發(fā)腦血管病變過(guò)程中可能起著重要作用，其機(jī)制可能是在頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中，炎癥反應(yīng)與血清胱抑素C的表達(dá)失衡有關(guān)［1，20］，最終導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展。Bengsson等［21］的動(dòng)物研究顯示胱抑素C參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，因其發(fā)現(xiàn)胱抑素C可以干涉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消退及其穩(wěn)定性的改變。但人體內(nèi)血清胱抑素C濃度水平是否與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展、消退及穩(wěn)定性相關(guān)，尚未定論。本研究通過(guò)Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜厚度與血清胱抑素C水平呈顯著正相關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還顯示有斑塊組和無(wú)斑塊組患者在性別、吸煙、飲酒、既往有無(wú)高血壓病、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)以及空腹血糖、三酰甘油、尿素氮、肌酐水平等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而年齡、胱抑素C、膽固醇、低密度脂蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，除年齡外，血清胱抑素C參與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究提示在體檢人群中血清胱抑素C水平升高是頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的獨(dú)立高危因素，血清胱抑素C在動(dòng)脈硬化的早期診斷及防治方面的臨床意義值得進(jìn)一步研究。

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The impact of serum cystatin C on carotid atherosclerosis formation in physical exam ination people

SHI ZhengxiangZHANG YapingLIU ChunyanHE SongbinTANGWeiguo
Department of Neurology，Zhoushan Hospital Affiliated toWenzhou Medical University，Zhoushan316000，China

R446.6

A

1673-9701（2016）20-0022-04

浙江省舟山市衛(wèi)生局基金資助（2013A13）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃項(xiàng)目（2012KYB224）

2016-03-28）