侯永蘭，李石林,劉玲玲

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)一科，河南 新鄉(xiāng)　453000)

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MicroRNA-137與AngⅡ在自發(fā)性高血壓大鼠心臟重構(gòu)中的作用

侯永蘭*，李石林,劉玲玲

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院心內(nèi)一科，河南 新鄉(xiāng)453000)

目的探討微小核糖核酸 195(MicroRNA-137，miRNA-137)、TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)心臟重構(gòu)中的作用。方法取雄性SHR大鼠16只，隨機(jī)分為SHR干預(yù)組(卡托普利10 mg/kg·d)和SHR 對照組(蒸餾水)各8只，另取Wistar大鼠8只為正常對照組, 分別給予SHR大鼠卡托普利10 mg/kg·d和蒸餾水灌服，共持續(xù)8周。造模前后測大鼠尾動(dòng)脈血壓，8 周后股動(dòng)脈放血處死大鼠，HE 染色觀察大鼠心臟形態(tài)學(xué)改變，實(shí)時(shí)熒光定量多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRT-PCR)法檢測大鼠心臟中 miRNA-137 的表達(dá)，Western-blot 檢測轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、Smad蛋白3(small mother against decapen-taplegic protein three，Smad3)、I 型膠原(Col-Ⅰ)和Ⅲ型膠原(Col-Ⅲ)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果SHR大鼠心臟miRNA-137、AngⅡ、TGF-β1、Smad3、Col-Ⅰ及 Col-Ⅲ的表達(dá)量均高于 Wistar 大鼠(P< 0.01 或P<0.05)，SHR 干預(yù)組大鼠心肌細(xì)胞較 SHR 對照組明顯變小，細(xì)胞排列較其緊密有序，miRNA-137、AngⅡ、TGF-β1、Smad3、Col-Ⅰ及Col-Ⅲ表達(dá)量均明顯降低(P< 0.01 或P< 0.05)。結(jié)論miRNA-137可能通過上調(diào) AngⅡ及TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)SHR心臟重構(gòu);卡托普利干預(yù)可抑制 miRNA-137表達(dá)。

心臟重構(gòu); miRNA-137; 自發(fā)性高血壓大鼠; TGF-β1/Smads信號通路

高血壓等疾病是心內(nèi)科最為常見的疾病，長期的高血壓，心肌缺血會(huì)引起動(dòng)脈硬化和心肌纖維化，對心肌功能影響甚大[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)，微小核糖核酸(microRNA)通過對基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控而介導(dǎo)了一系列的基因表達(dá)調(diào)控方式。已有研究證實(shí)miRNA 參與動(dòng)脈硬化和心肌纖維化等一系列病理過程[3-4]。miRNA-137為microRNA重要成員之一，近年來，多種研究提示其與心肌重構(gòu)關(guān)系密切，可能成為高血壓、缺血性心臟病等疾病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[5]。目前對于miRNA-137在心血管重構(gòu)中的作用及機(jī)制尚未完全清。MicroRNA-137在 SHR大鼠心臟重構(gòu)中的作用及其機(jī)制，及卡托普利干預(yù)對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)大鼠心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及表達(dá)心血管重構(gòu)相關(guān)因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

8周齡雄性 SHR 16只和Wistar 大鼠8只，均購自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[SCXK(滬) 2013-0013]，體重(215～245)g，所有大鼠均在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室[SYXK(豫) 2011-0076]的清潔環(huán)境下飼養(yǎng)觀察，室溫20℃～24℃，普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后使用。按實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用的“3R”原則給以人道主義關(guān)懷。

1.2主要試劑及儀器

Trizol和Lipofectamine2000轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen公司)；10×Annealing Buffer、蛋白裂解液和SDS-PAGE凝膠配置試劑盒購(上海碧云天生物技術(shù)公司)；ABI-7500型實(shí)時(shí)定量PCR儀(美國ABI 公司)；PVDF膜和蛋白發(fā)光液(美國Millipore公司)；miR-137 inhibitor和其對照劑(上海GenePharma有限公司)；DMEM培養(yǎng)基和胎牛血清(美國Hyclone公司)；TGF-β1 一抗、AngiotensinⅡ一抗、Smad3 一抗、CollagenⅠ一抗、CollagenⅢ 一抗、二抗(美國Assay Biotechnology公司)；ALC-NIBP型無創(chuàng)大鼠血壓心率測定儀(上海奧爾科特生物科技有限公司)；卡托普利片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084569)；ZH06-T16型大鼠灌胃針(中西集團(tuán))；RM2155 型超薄石蠟切片機(jī)(德國LEICA公司)；AllegraTM 64R臺(tái)式低溫高速離心機(jī)(德國Beckman公司)；Image Pro plus病理圖像分析軟件(美國Media Cybernetics公司)。

1.3動(dòng)物分組

雄性SHR大鼠16只，隨機(jī)分為SHR干預(yù)組(卡托普利10 mg/kg·d)和SHR 對照組(蒸餾水)各8只，另取Wistar大鼠8只為正常對照組, 分別給予SHR大鼠卡托普利(中美上海施貴寶制藥有限公司)10 mg/kg·d和蒸餾水灌服，共持續(xù)8周。

1.4實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1血壓測定及心臟樣本獲得

各組大鼠于干預(yù)前及干預(yù) 8 周后處死前測量鼠尾動(dòng)脈血壓，采用無創(chuàng)大鼠血壓心率測定儀(ALC-NIBP，上海奧爾科特生物科技有限公司)按照儀器說明書的要求測定大鼠安靜清醒狀態(tài)下鼠尾動(dòng)脈收縮壓與舒張壓(mmHg)。大鼠處死后立即取出心臟，分離室間隔和左心室游離壁，剪成小塊，取部分左心室游離壁，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE 染色，待病理學(xué)檢測。其余組織在-80℃冰箱冷凍保存。

1.4.2Western-Blot檢測TGF-β1、AngⅡ、Smad3、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ 蛋白表達(dá)水平

提取大鼠心臟組織的總蛋白，根據(jù)測定的蛋白濃度算出上樣蛋白量，保證各組總蛋白量一致，在 100℃加熱 10 min 以使蛋白質(zhì)變性。電泳，將蛋白轉(zhuǎn)移至 PVDF 膜，5%的脫脂奶粉封閉2 h，加入TGF-β1、AngⅡ、Smad3、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ 等一抗，4℃孵育過夜，選擇TGF-β1、AngⅡ、Smad3、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ 等酶標(biāo)二抗和稀釋濃度，孵育1 h，洗膜后化學(xué)發(fā)光，得到膠片，拍照，陽性條帶以Gel-pro4.0軟件分析顯影條帶。

1.4.3Real-time PCR檢測miRNA-137表達(dá)水平

根據(jù)其mRNA 序列,設(shè)計(jì)引物。miRNA-137引物:上游:5′ -AAT CAC ACT ACA ATC GGG CTC-3′;下游:5′ -CAT CTT CCT CCT TTC TCG ATT-3′;產(chǎn)物長度:256 bp。擴(kuò)增產(chǎn)物2% , 瓊脂糖凝膠電泳, 凝膠分析系統(tǒng)測定各條帶積分光密度值。采用2-ΔΔCt 方法對實(shí)時(shí)定量 PCR 結(jié)果進(jìn)行分析, 顯示miRNA-137 RNA 的表達(dá)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1干預(yù)前組間大鼠尾動(dòng)脈血壓比較

干預(yù)前，與SHR對照組比較，SHR干預(yù)組大鼠尾動(dòng)脈收縮壓及舒張壓差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。干預(yù)8周后，與SHR對照組相比，SHR干預(yù)組大鼠尾動(dòng)脈的收縮壓與舒張壓降低更明顯(P< 0.05)，兩組與正常組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01，表1)。

表1　卡托普利干預(yù)前后組間大鼠尾動(dòng)脈血壓比較± s，mmHg)

注：a 為P<0.05，b 為P<0.01，與正常對照組比較;c 為P<0.01，與 SHR 對照組比較。

Note. a:P< 0.05, b：P< 0.01, compared with the normal control group; c：P< 0.01, compared with the SHR control group.

注：(A)正常對照組；(B)為SHR對照組；(C)為SHR干預(yù)組。圖1　各組心臟組織形態(tài)學(xué)比較(×40)Note.(A)normal control group；(B)SHR control group；(C)SHR intervention group.Fig.1　Comparison of cardiac tissue morphology

2.2大鼠心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)比較

SHR對照組大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量減少，排列疏松、紊亂，細(xì)胞肥大，胞核變圓畸形，SHR干預(yù)組大鼠心肌細(xì)胞體積變小，數(shù)量增加，細(xì)胞排列較緊密有序，而正常對照組大鼠心肌細(xì)胞形態(tài)正常，排列緊密有序，細(xì)胞核無畸形(圖1)。

2.3心臟 miRNA-137 表達(dá)比較

注：(1)正常對照組；(2)SHR 對照組；(3)SHR 干預(yù)組。a：P <0.01，與正常對照組比較；b：P <0.01，與 SHR 對照組比較。圖2　干預(yù)后組間大鼠心臟 miRNA-137 表達(dá)量Note.(1)normal control group；(2)SHR control group；(3)SHR intervention group. a:P < 0.01, compared with the normal control group; b：P < 0.01, comparedwith the SHR control group.Fig.2　miRNA-137 expression levels of cardiac in the rats after intervention

和SHR 對照組相比，SHR干預(yù)組大鼠心臟表達(dá)miRNA-137升高幅度較低(P< 0.01,見圖2)，兩組miRNA-137表達(dá)都較正常對照組升高(P< 0.01)。2.4AngⅡ蛋白表達(dá)比較

和SHR 對照組相比，SHR干預(yù)組大鼠心臟表達(dá)AngⅡ蛋白表達(dá)升高幅度較低，兩組AngⅡ蛋白表達(dá)都較正常對照組升高(P< 0.01，圖3)。

注：(A)Westen-bolt檢測AngⅡ蛋白表達(dá)情況；(B) 干預(yù)后組間大鼠心臟 AngⅡ蛋白表達(dá)分析圖。(1) 正常對照組，(2) SHR 對照組，(3) SHR 干預(yù)組。 a：P < 0.01，與正常對照組比較;b：P <0.01，與 SHR 對照組比較。圖3　干預(yù)后組間大鼠心臟 AngⅡ蛋白表達(dá)量Note. (A)The expression of proteins AngⅡ determined by Western-blot analysis；(B) AngⅡprotein expression levels of Expression analysis.(1)normal control group； (2)SHR control group；(3)SHR intervention group.a:P < 0.01, compared with the normal control group; b：P < 0.01, compared with the SHR control group.Fig.3　AngⅡprotein expression profiles levels of cardiac in the rats after intervention

2.5TGF-β1/Smad3 蛋白表達(dá)比較

和SHR 對照組相比，SHR干預(yù)組大鼠心臟表達(dá)TGF-β1/Smad3蛋白和Col-Ⅰ/ Col-Ⅲ 蛋白表達(dá)升高幅度較低，兩組TGF-β1/Smad3蛋白和Col-Ⅰ/ Col-Ⅲ 蛋白表達(dá)都較正常對照組升高(P< 0.01，圖4)。

注：(A) Westen-bolt檢測TGF-β1/Smad3蛋白表達(dá)情況；(B) 干預(yù)后組間大鼠心臟 TGF-β1/Smad3蛋白分析圖。(1)正常對照組，(2)SHR 對照組，(3) SHR 干預(yù)組。a: P <0.01，與正常對照組比較;b：P<0.05，與 SHR 對照組比較。圖4　干預(yù)后組間大鼠心臟 TGF-β1/Smad3 蛋白表達(dá)量.Note: (A) The expression of proteins TGF-β1/Smad3 determined by Western-blot analysis；(B) ATGF-β1/Smad3 protein expression levels of Expression analysis. (1)normal control group；(2)SHR control group；(3)SHR intervention group.a:P < 0.01, compared with the normal control group; b：P < 0.01, compared with the SHR control group.Fig.4　TGF-β1/Smad3 protein expression levels of cardiac in the rats after intervention

3　討論

高血壓是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一 長期的高血壓，心肌缺血會(huì)引起動(dòng)脈硬化和心肌纖維化，嚴(yán)重的影響了患者的生活質(zhì)量[6]。miRNA為非編碼RNA，通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，參與體內(nèi)一系列生理病理過程[7]。已有研究證明，miRNA與心肌細(xì)胞的增殖分化密切相關(guān)[8]。近年來，miRNA在心肌缺血和心肌重構(gòu)發(fā)生中的作用引起高度重視。

Liu等[9]科學(xué)家研究結(jié)果表明，miR-195與甲基化的CpG結(jié)合蛋白-1結(jié)合，負(fù)反饋調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的纖維化過程。此外，Zhao等[10]研究者報(bào)道m(xù)iR-9亦能影響心肌細(xì)胞的增殖與分化，其作用靶點(diǎn)與TLX密切相關(guān)。研究新發(fā)現(xiàn)miR-97a通過TLX和周期蛋白D1調(diào)控心肌細(xì)胞增殖和分化[11]。然而，miRNA在心肌重構(gòu)中的調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步研究。本實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)是為了探討miRNA-137在心肌重構(gòu)中的影響，使之成為高血壓、缺血性心臟病等疾病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

RAAS在高血壓致心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制中倍受關(guān)注。研究顯示，TGF-β 是重要的致纖維化的細(xì)胞因子，其中TGF-β1是作用最強(qiáng)的一種[12]。研究顯示，TGF-β1在體內(nèi)可明顯減輕全身及局部炎癥反應(yīng)。其表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)心肌重構(gòu)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是生物活性最強(qiáng)的效應(yīng)肽，AngⅡ發(fā)揮作用的一個(gè)重要途徑就是通過調(diào)節(jié) TGF-β1 的表達(dá)[13]。AngⅡ通過激活細(xì)胞內(nèi)的MAPK家族而引起 TGF-β1 等細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞外基質(zhì)(如 Col-Ⅰ和 Col-Ⅲ)的表達(dá)增加[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，卡托普利能有效減輕心室肥大，抑制成纖維細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加，降低血壓，逆轉(zhuǎn)高血壓所致的心血管重構(gòu)。在本研究中，造模成功后的SHR干預(yù)組，其血壓明顯降低，HE 染色可見其心肌細(xì)胞數(shù)量增加，細(xì)胞體積變小，細(xì)胞排列較有序，證實(shí)卡托普利干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)高血壓所致的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

本研究結(jié)果顯示, SHR 在未進(jìn)行干預(yù)的情況下，其收縮壓和舒張壓顯著升高，心肌細(xì)胞數(shù)量減少，排列紊亂，細(xì)胞肥大，胞核變圓畸形，證實(shí) SHR心臟存在典型的高血壓心臟重構(gòu)的特征性改變。在本研究中，SHR對照組表達(dá)Col-Ⅰ/Col-Ⅲ 等蛋白表達(dá)均升高，與正常對照組大鼠相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明 AngⅡ、TGF-β1、Smad3 在 Col-Ⅰ和Col-Ⅲ表達(dá)中起著正性的調(diào)節(jié)作用。與Duisters 等[14]研究結(jié)果相類似。

此外，本研究中未用藥物干預(yù)的SHR 大鼠心臟表達(dá) miRNA-137 也顯著升高，并且達(dá)到了血壓正常的正常對照組大鼠心臟表達(dá)量的4 倍以上，并顯示出與 AngⅡ、TGF-β1、Smad3、Col-Ⅰ和Col-Ⅲ 蛋白表達(dá)同向性的特征，且Kawano[15]的研究顯示，特異高表達(dá)心臟 miRNA-137 可誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大，結(jié)合SHR大鼠與人類同樣的高血壓發(fā)生機(jī)制，我們可以推測在高血壓狀態(tài)下，由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，激活一系列細(xì)胞因子，通過 TGF-β1/Smad 通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞外基質(zhì) Col-Ⅰ和 Col-Ⅲ大量增生和過度積聚，最終造成心肌順應(yīng)性下降，發(fā)生病理性重構(gòu)[6]。

綜上所述，本研究提示，卡托普利通過抑制miRNA-137的表達(dá)而下調(diào)了TGF-β1/Smad 通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制了 Col-Ⅰ和 Col-Ⅲ 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制了成纖維細(xì)胞增殖，抑制了SHR大鼠的心臟重構(gòu)。本研究將對高血壓引起的心臟重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制和治療策略上提供新的研究方向，為miRNA-137作為心臟重構(gòu)的治療靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)，具有重要的臨床意義[17-18]。

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Effects of MicroRNA-137 and AngⅡ on cardiac remodeling in spontaneously hypertensive rats

HOU Yong-lan*，LI Shi-lin, LIU Ling-ling

(Department of Cardiology, Xinxiang Central Hospital，Xinxiang 453000，China)

ObjectiveTo investigate the role of small RNA 195 (MicroRNA-137), TGF-β1/Smads signal transduction pathway and angiotensin II (Ang II) in cardiac remodeling in spontaneously hypertensive rats (SHR). Methods16 SHR male rats were randomly divided into intervention group SHR (captopril 10 mg/kg·d) and SHR control group (distilled water) , the other 8 Wistar rats were normal control group, rats were given captopril 10 mg/kg·d or distilled water for 8 weeks. Caudal arterial pressure was measured before and after the intervention, intervention after 8 weeks rats were killed by exsanguination, HE staining was used to observe the morphological changes of rat heart, qRT-PCR method was used to detect the expression of miRNA-137 in rat heart, Western-blot detection of TGF-β1 and Ang II, Smad 3, Col-Ⅰand Col-Ⅲ protein. ResultsCompared to the normal control groups，the miRNA-137，AngⅡ，TGF-β1，Smad3，Col-Ⅰand Col-Ⅲ were higher expressed in SHR treatment group and SHR control groups(P<0.01 orP<0.05); Compared to the SHR control group，the cardiomyocyte of SB group becomes smaller and arranged more closely and orderly，the miRNA-137，AngⅡ，TGF-β1，Smad3，Col-Ⅰand Col-Ⅲ were significantly lower expressed(P<0.01 orP<0.05). ConclusionsMiRNA-137 may promote SHR cardiac remodeling by up regulation of Ang II and TGF-β1/Smads signaling pathway; the captopril intervention can inhibit miRNA-137 expression.

Heart Remodeling; miRNA-137; SHR; TGF-β1/Smads signaling pathway

侯永蘭(1980-)女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：高血壓，冠心病，心力衰竭的藥物治療，心律失常的介入治療等。E-mail：houyonglan62@163.com。

研究報(bào)告

R-332

A

1671-7856(2016)07-0052-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2016.07.009

2016-01-11