劉偉　姜紅

[摘要]目的 觀察干擾素治療失敗的慢性乙型肝炎患者，使用恩替卡韋（ETV）聯(lián)合胸腺肽α1（Tα1）進(jìn)行抗病毒治療的效果。方法 選擇64例患者，患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均高于正常值2倍以上且不超過正常10倍；乙型肝炎表面抗原（HBsAg）乙型肝炎E抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）均呈陽性；停用干擾素治療52周以上，期間均未接受抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)劑治療。隨機(jī)分為治療組（ETV+Tα1）和對照組（單用ETV）各32例。觀察治療52周。定期檢查肝功能、腎功能、肝纖維化、HBV-DNA及乙型肝炎病毒標(biāo)記物（HBVM）等指標(biāo)變化。結(jié)果 療程結(jié)束，在肝功能改善及HBV-DNA定量下降方面，治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；在肝纖維化各項指標(biāo)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組總有效率為78.12%（25/32）明顯高于對照組的40.62%（13/32）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 臨床醫(yī)師在對待由各種原因而導(dǎo)致干擾素治療失敗的CHB患者，選擇ETV聯(lián)合Tα1進(jìn)行抗病毒治療，安全性和耐受性良好，可使大部分CHB患者獲得持久的血清學(xué)應(yīng)答，而長期受益。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎；干擾素；恩替卡韋；胸腺肽α1

[中圖分類號]R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）12-33-04

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的全球性公共問題，且HBV-DNA載量越高而發(fā)生乙型肝炎相關(guān)肝硬化及肝癌的危險性越高。治療cHB關(guān)鍵是，最大限度抑制HBv復(fù)制。干擾素（IFN）應(yīng)用于臨床治療CHB已有20余年，目前仍是臨床醫(yī)生首選抗病毒藥物之一。但因其療效有限，且副作用較多，部分患者因治療應(yīng)答不佳或耐受性差中斷治療或未達(dá)到有效療程而導(dǎo)致治療失敗。對待這部分CHB患者的治療是臨床上較棘手的問題。

為了研究對干擾素治療失敗的CHB患者的抗病毒治療，我們應(yīng)用ETV聯(lián)合Tα1對這部分患者進(jìn)行治療和觀察，臨床上取得較好的療效?，F(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

本研究從2008年5月～2014年5月止，選擇臨床病例64例，男36例，女28例。年齡20～54，平均（40.1±9.0）歲；病程3～21年。平均8.6年；診斷符合我國2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)。所有入選患者均用過IFN治療（聚乙醇干擾素25例，普通干擾素39例），療程26～72周；其中IFN治療應(yīng)答不佳者（用藥26周以上HBV-DNA定量下降幅度<2Log copies/mL）26例；干擾素耐受不佳者38例（長期低熱、乏力6例，中度脫發(fā)以上8例，白細(xì)胞下降明顯9例，惡心腹脹5例，精神抑郁、嚴(yán)重焦慮或味覺嗅覺異常5例，嚴(yán)重斑丘疹、白斑3例，感覺運(yùn)動神經(jīng)異常2例）。所有病例均停用IFN至少52周以上，期間未曾用過抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)劑；ALT均高于正常值2倍以上，且不超過10倍；HBsAg、HBeAg、HBcAb、HBV-DNA均呈陽性；排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性、藥物性、脂肪性和自身免疫性肝病及嚴(yán)重心、腦、腎疾病。隨機(jī)分為治療組和對照組各32例，兩組患者在性別、年齡、病程、實驗室檢測指標(biāo)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

治療組給予ETV（上海施貴寶制藥有限公司，H20052237）0.5mg口服，1次/d；Tα1（邁普新成都地奧公司，H20020545）1.6mg，皮下注射，3次/周。對照組單用ETV，其方法、劑量及療程與治療組相同。兩組均用藥觀察52周。

1.3觀察指標(biāo)

治療前后定期觀察兩組肝功能、肝纖維化、HBVM、HBV-DNA以及血常規(guī)、腎功能、心肌酶譜、心電圖和肝膽B(tài)超等。同時觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4療效判定指標(biāo)

完全應(yīng)答：肝功能及肝纖維化指標(biāo)復(fù)常；HBV-DNA陰轉(zhuǎn)；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。部分應(yīng)答：肝功能及肝纖維化指標(biāo)標(biāo)基本復(fù)常；HBV-DNA陰轉(zhuǎn)；HBeAg陰轉(zhuǎn)。無應(yīng)答：未達(dá)到完全應(yīng)答和部分應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化

兩組患者治療13周后肝功能指標(biāo)即得到明顯改善；26周時，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；隨著抗病毒用藥時間延長，52周時兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)改善情況

兩組患者治療26周和52周時，血清HA、PC-111及LN均明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組52周時，肝纖維化指標(biāo)下降明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 HBVM指標(biāo)變化和HBV-DNA定量水平變化

兩組患者經(jīng)抗病毒治療后，能快速抑制HBV復(fù)制。隨著用藥時間增加HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均升高。在觀察中我們發(fā)現(xiàn)，治療組中HBV-DNA陰轉(zhuǎn)最早出現(xiàn)在第2周（對照組則出現(xiàn)在第4周）；HBeAg陰轉(zhuǎn)最早出現(xiàn)在第4周（對照組出現(xiàn)在第8周）；HBeAg血清轉(zhuǎn)換最早出現(xiàn)在第6周（對照組出現(xiàn)在第14周）。兩組病毒學(xué)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)情況見表3。

2.4治療52周療效對比

治療組完全應(yīng)答19例，部分應(yīng)答4例，總有效率71.87%（23/32）；對照組完全應(yīng)答9例，部分應(yīng)答6例，總有效率46.87（15/32），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05。

2.5用藥安全及不良反應(yīng)

治療組2例，對照組3例服用ETV初期患者有胃部不適感、腹脹，隨用藥時間增加，癥狀逐漸消失；治療組有3例Tα1用藥初期有低熱、乏力、嗜睡等癥狀，繼續(xù)用藥后癥狀逐漸消失。兩組未發(fā)生耐藥情況，未見其他不良反應(yīng)。

3.討論

近年來，醫(yī)學(xué)界對CHB的抗病毒治療已達(dá)成共識。即最大限度地長期抑制HBV復(fù)制或消除HBV，達(dá)到減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及纖維化，延緩和防止各種并發(fā)癥的發(fā)生。改善患者生活質(zhì)量。IFN可通過直接抗病毒作用抑制HBV復(fù)制，同時具有調(diào)節(jié)免疫功能作用，而廣泛用于臨床。然而IFN作為一種蛋白質(zhì)，具有一定的免疫原性，治療后可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，這可能是影響療效的因素之一。對有家族乙肝背景的患者、HBV攜帶者、肝功能輕度異常的CHB以及機(jī)體對HBV的免疫應(yīng)答能力低或呈免疫耐受者，治療效果均不理想。此外由于IFN的副作用較多，部分病人不能耐受而中斷治療或療程不足導(dǎo)致治療的失敗。針對這部分CHB患者選擇合理的抗病毒治療方案，是臨床亟待解決的課題。

ETV是目前公認(rèn)的抗HBV一線藥物之一。ETV為鳥嘌呤核苷酸類似物，通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽。三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV-DNA正鏈合成。從而阻止病毒核酸合成，達(dá)到強(qiáng)有力的抑制HBV復(fù)制。減輕肝組織的炎癥和壞死程度。同時該藥還有高耐藥基因屏障，耐藥基因屏障是指發(fā)生耐藥所需要的變異位點數(shù)目。數(shù)目越多，說明耐藥的基因屏障越高，發(fā)生耐藥的幾率越低。反之發(fā)生耐藥的幾率就會越高。只有三個耐藥位點（rtT184、rtS202和rt M205）同時變異才會耐藥。這使得ETV在治療中保持極低的耐藥率。然而CHB的抗病毒治療需要長期用藥，ETV產(chǎn)生耐藥性也只是時間的問題。而一旦出現(xiàn)耐藥性，無疑會降低療效。另外，ETV無調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用。治療一年內(nèi)對CHB患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，亦遠(yuǎn)低于以調(diào)節(jié)免疫為基礎(chǔ)的IFN治療。

Tα1是一類人工合成的具有28個氨基酸組成的高純度蛋白質(zhì)，它能夠協(xié)同人體的免疫調(diào)節(jié)功能，改善機(jī)體的免疫狀況。由于CHB患者的細(xì)胞免疫存在不同程度的損害，表現(xiàn)為CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致人體的自主防御功能降低，抗病毒能力減弱。而Tα1能通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞亞群Th1細(xì)胞的活性，并提高人體自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)內(nèi)源性IFN形成，最終增強(qiáng)人體抗炎及抗感染能力，而充分發(fā)揮更加持久的抗病毒能力。

臨床研究顯示：治療組聯(lián)合用藥52周，在肝纖維化指標(biāo)、HBeAg陰轉(zhuǎn)及HBeAg血清轉(zhuǎn)換等方面，均優(yōu)于對照組（P<0.05）。且用藥安全不良反應(yīng)少。治療組總有效率高達(dá)71.87%，明顯高于對照組的46.87%。說明應(yīng)用ETV快速、強(qiáng)效抑制HBV-DNA復(fù)制，聯(lián)合Tα1疊加了抗病毒治療效果，減輕肝臟炎癥、壞死及纖維化。Tα1的后續(xù)作用可持續(xù)提高機(jī)體免疫功能，較好地促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，使CHB患者獲得比較穩(wěn)定的免疫學(xué)控制，減少耐藥率的發(fā)生，而長期受益。因此，對于臨床上IFN治療失敗而迫切需要治療的CHB患者，選擇ETV聯(lián)合Tα1優(yōu)于單用ETV，不失為一種理想的治療方案，大部分患者可獲得持久的血清學(xué)應(yīng)答，值得臨床應(yīng)用。