霍云翠 ，侯言彬

(1.浙江省寧波市康寧醫(yī)院，浙江　寧波　315010；2.寧波市第一醫(yī)院，浙江　寧波　315010 通信作者：侯言彬，E-mail:282403900@qq.com)

?

首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的研究

霍云翠1，侯言彬2

(1.浙江省寧波市康寧醫(yī)院，浙江寧波315010；2.寧波市第一醫(yī)院，浙江寧波315010 通信作者：侯言彬，E-mail:282403900@qq.com)

目的探討首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。方法選取2014年10月-2015年10月就診于寧波市康寧醫(yī)院的符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)未服藥精神分裂癥患者73例為研究組，采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定其精神癥狀的嚴(yán)重程度；選取與研究組性別、年齡及BMI相匹配的60例健康人為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組血清VEGF水平。結(jié)果研究組和對(duì)照組血清VEGF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(351.96±85.31)pg/mL vs. (280.98±77.54)pg/mL，P<0.01]。精神分裂癥患者組血清VEGF水平與PANSS評(píng)分、年齡和BMI無(wú)線性相關(guān)(P>0.05)。結(jié)論首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血清VEGF水平稍高于健康對(duì)照組，精神分裂癥患者血清VEGF與PANSS評(píng)分、年齡和BMI無(wú)關(guān)聯(lián)。

精神分裂癥；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；首發(fā)；未服藥

大量研究表明[1]，精神分裂癥患者存在局部血流灌注異常，特定部位的血流變化與患者的認(rèn)知損害存在一定關(guān)聯(lián)[2]，而血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)參與血管生成、調(diào)節(jié)血流[3]，并可調(diào)控神經(jīng)元增殖、促進(jìn)軸突再生，改善神經(jīng)可塑性[4]。由此，血清VEGF可能與精神分裂癥的發(fā)生密切相關(guān)。目前，有關(guān)精神分裂癥患者血清VEGF的研究相對(duì)有限，研究結(jié)果不盡一致。精神分裂癥患者的尸檢結(jié)果顯示，背外側(cè)前額葉的VEGF mRNA表達(dá)水平下降[5]。Di Nicola等[6]研究表明，與健康對(duì)照組相比，首發(fā)精神障礙(包括精神分裂癥、分裂樣精神病等)患者的血清VEGF無(wú)明顯異常。然而，另有研究表明精神分裂癥患者血清VEGF水平高于健康對(duì)照組[1]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，54例未服藥精神分裂癥患者的血清VEGF水平高于健康對(duì)照組[7]，而另一項(xiàng)研究納入56例未系統(tǒng)服藥精神分裂癥患者，其血清VEGF水平低于健康對(duì)照組[8]。上述研究中，存在藥物干擾[1]、疾病種類不一(精神分裂癥、分裂樣精神病)[6]、是否首發(fā)[7-8]等潛在因素的影響，因此，本研究對(duì)首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者血清VEGF水平進(jìn)行分析，為進(jìn)一步了解精神分裂癥的神經(jīng)病理機(jī)制提供參考依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

采用便利抽樣，選擇寧波市康寧醫(yī)院2014年10月-2015年10月門診或住院的首發(fā)精神分裂癥患者為研究組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[9]評(píng)分≥70分；③年齡≥18歲；④未服用抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：有重大軀體疾病、酒精或藥物依賴者。入組前獲患者或其法定監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共73例，其中男性42例，女性31例；年齡18～58歲，平均(29.15±8.14)歲；總病程2～25月，平均(7.64±5.97)月，中位數(shù)6月；BMI(21.60±5.41)；吸煙者42人。對(duì)照組為寧波市第一醫(yī)院的健康體檢者60例，與研究組的性別、年齡及BMI相匹配，其中男性27例，女性33例，年齡22～60歲，平均(33.48±11.54)歲；BMI(22.90±4.71)；吸煙者27人。兩組性別、年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)寧波市康寧醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2VEGF水平檢測(cè)

兩組均于抽血前日夜間7點(diǎn)以后禁食，在次日7:30-8:00空腹抽取肘靜脈血5mL，分離血清，于-70℃保存，測(cè)定前置于室溫中復(fù)融，混勻，離心后取血清測(cè)定。采用VEGF酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(美國(guó)R&D公司，型號(hào)：MN 50413)測(cè)定血清VEGF水平，按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行操作，將純化的VEGF抗體包被微孔板，制定固相抗體，將血清標(biāo)本加入包被單抗的微孔中，然后與辣根過(guò)氧化物酶(HRP)標(biāo)記的VEGF抗體結(jié)合，加底物顯色，利用Bio-Rad 3550型酶標(biāo)儀，波長(zhǎng)450 nm時(shí)測(cè)定吸光度(A)值，建立VEGF校正曲線后進(jìn)行濃度分析。

1.3量表評(píng)定

采用PANSS評(píng)定患者精神癥狀的嚴(yán)重程度。按1～7分的7級(jí)評(píng)分法評(píng)定，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重。PANSS由陽(yáng)性癥狀量表、陰性癥狀量表和一般精神病理量表三個(gè)分量表組成。陽(yáng)性癥狀量表包含妄想、幻覺(jué)行為等7個(gè)條目，總評(píng)分7～49分；陰性癥狀量表包含情感遲鈍、被動(dòng)等7個(gè)條目，總評(píng)分7～49分；一般精神病理量表包括16個(gè)條目，總評(píng)分16～112分；PANSS總評(píng)分30～210分[5]。PANSS評(píng)定在兩名精神科主治醫(yī)師的指導(dǎo)下完成，由寧波市康寧醫(yī)院和寧波市第一醫(yī)院經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)的心理測(cè)評(píng)師負(fù)責(zé)量表的發(fā)放和收回，測(cè)評(píng)前對(duì)心理測(cè)評(píng)師經(jīng)過(guò)一致性檢驗(yàn)，Kappa值=0.71。在測(cè)試前由心理測(cè)評(píng)師對(duì)患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，介紹量表的測(cè)試方法和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)和方法說(shuō)明，所有患者在同一個(gè)單獨(dú)、安靜的心理評(píng)估室內(nèi)完成測(cè)評(píng)，耗時(shí)30～45分鐘，施測(cè)時(shí)間點(diǎn)為采血當(dāng)日8:00-10:30。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

2　結(jié)　　果

2.1兩組血清VEGF水平比較

研究組血清VEGF水平為(351.96±85.31)pg/mL，健康對(duì)照組為(280.98±77.54)pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.973，P<0.01)。

2.2研究組PANSS評(píng)分

研究組PANSS總評(píng)分為(81.79±14.95)分，陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分為(23.96±5.27)分，陰性癥狀量表評(píng)分為(18.55±7.25)分，一般精神病理量表評(píng)分為(39.29±10.40)分。

2.3相關(guān)分析

研究組血清VEGF水平與PANSS總評(píng)分、陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分、陰性癥狀量表評(píng)分、一般精神病理量表評(píng)分、年齡及BMI均無(wú)線性相關(guān)(P均>0.05)。

3　討　　論

血清VEGF與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生密切相關(guān)。目前，有關(guān)精神分裂癥患者血清VEGF的研究結(jié)果不盡一致。近期研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清VEGF水平增高，且與前額葉的體積呈負(fù)相關(guān)；白介素-6(IL-6)mRNA水平與血清VEGF呈正相關(guān)[1]。腦部體積的縮小可能與白介素-1β、IL-6等炎癥細(xì)胞因子通過(guò)VEGF影響血腦屏障，前額葉灌注不足等機(jī)制有關(guān)[10]。低灌注下，氧調(diào)節(jié)蛋白(ORP150)等可上調(diào)VEGF合成，從而引起外周血水平增高[11]。精神分裂癥患者的尸檢結(jié)果表明，背外側(cè)前額葉的VEGF mRNA表達(dá)水平下降[5]；同時(shí)，大腦組織中VEGF-2受體水平下降[12]，推測(cè)外周血VEGF水平升高后，負(fù)反饋抑制內(nèi)皮細(xì)胞受體，從而下調(diào)大腦VEGF合成。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究中，血清VEGF水平的不一致可能與被試年齡、疾病特點(diǎn)和樣本大小等因素有關(guān)[1,7-8]。國(guó)外有研究表明，血清VEGF與PANSS的陽(yáng)性癥狀評(píng)分和簡(jiǎn)明精神病量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評(píng)分下降相關(guān)，可以此預(yù)測(cè)抗精神病藥物的治療效果[13]。然而，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究并未發(fā)現(xiàn)血清VEGF與相關(guān)癥狀評(píng)分的相關(guān)性，本研究也未發(fā)現(xiàn)兩者的關(guān)聯(lián)。

血清VEGF與血管發(fā)生、神經(jīng)免疫關(guān)系密切，炎癥介質(zhì)可通過(guò)VEGF通路影響血腦屏障[14]，因此，相關(guān)研究有助于進(jìn)一步深入理解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，可采用分子生物學(xué)結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)的方式探討VEGF基因水平、受體調(diào)控與腦血流灌注、神經(jīng)環(huán)路的相互作用[15]。在此基礎(chǔ)上，可能為精神分裂癥開辟新的治療途徑[16]。此外，VEGF有可能作為潛在的生物學(xué)標(biāo)記應(yīng)用于臨床工作中，以評(píng)估治療效果、預(yù)后等[17]。

本研究提示，與健康對(duì)照組相比，首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者血清VEGF水平較高；相關(guān)分析表明，精神分裂癥患者血清VEGF與PANSS評(píng)分、年齡和BMI無(wú)線性相關(guān)。本研究樣本量較小，且為非隨機(jī)抽樣，樣本代表性欠佳，可能會(huì)造成一定偏倚，未來(lái)可采用隨機(jī)抽樣、適當(dāng)擴(kuò)大樣本量等方法，進(jìn)一步驗(yàn)證血清VEGF水平的變化。同時(shí)，個(gè)體血清VEGF水平可能會(huì)受到某些潛在因素的影響，如抗精神病藥物[13]、抗抑郁藥物[18]、抑郁情緒[19]、BMI[20-21]等，但相關(guān)研究結(jié)論不統(tǒng)一，未來(lái)研究中可對(duì)此進(jìn)行深入探討。

[1]Pillai A, Howell KR, Ahmed AO, et al. Association of serum VEGF levels with prefrontal cortex volume in schizophrenia[J]. Mol Psychiatry, 2016, 21(5):686-692.

[2]Dirnberger G, Fuller R, Frith C, et al. Neural correlates of executive dysfunction in schizophrenia: failure to modulate brain activity with task demands[J]. Neuroreport, 2014, 25(16): 1308-1315.

[3]Shibuya M. VEGF-VEGFR signals in health and disease[J]. Biomol Ther (Seoul), 2014, 22(1): 1-9.

[4]Nowacka M, Obuchowicz E. BDNF and VEGF in the pathogenesis of stress-induced affective diseases: an insight from experimental studies[J]. Pharmacol Rep, 2013, 65(3): 535-546.

[5]Fulzele S, Pillai A. Decreased VEGF mRNA expression in the dorsolateral prefrontal cortex of schizophrenia subjects[J]. Schizophr Res, 2009, 115(2-3):372-373.

[6]Di Nicola M, Cattaneo A, Hepgul N, et al. Serum and gene expression profile of cytokines in first-episode psychosis[J]. Brain Behav Immun, 2013:90-95.

[7]趙彬, 王煥林, 高志勤, 等.未服藥精神分裂癥患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2水平的變化[J]. 中華精神科雜志, 2014, 47(4): 217-220.

[8]田甜, 王麗莉, 王從輝, 等. 未系統(tǒng)服藥精神分裂癥患者血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的分析[J]. 中國(guó)慢性病預(yù)防與控制, 2015, 23(2):130-132.

[9]何燕玲, 張明園. 陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)及其應(yīng)用[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 1997, 7(6): 353-355.

[10] Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects[J].Biol Psychiatry, 2011, 70(7):663-671.

[11] Kerr BA, Byzova TV. alphaB-crystallin: a novel VEGF chaperone[J]. Blood, 2010, 115(16):3181-3183.

[12] Pasternak O, Westin CF, Bouix S, et al. Excessive extracellular volume reveals a neurodegenerative pattern in schizophrenia onset[J]. J Neurosci, 2012, 32(48): 17365-17372.

[13] Murphy BP, Pang TY, Hannan AJ, et al. Vascular endothelial growth factor and brain-derived neurotrophic factor in quetiapine treated first-episode psychosis[J]. Schizophr Res Treatment, 2014，2014:719395.

[14] Argaw AT, Zhang Y, Snyder BJ, et al. IL-1beta regulates blood-brain barrier permeability via reactivation of the hypoxia-angiogenesis program[J]. J Immunol, 2006, 177(8):5574-5584.

[15] Horváth S, Mirnics K. Immune system disturbances in schizophrenia[J]. Biol Psychiatry, 2014, 75(4):316-323.

[16] Ahmed AO, Bhat IA. Psychopharmacological treatment of neurocognitive deficits in people with schizophrenia: a review of old and new targets[J]. CNS Drugs, 2014, 28(4):301-318.

[17] Carvalho AF, K?hler CA, McIntyre RS, et al. Peripheral vascular endothelial growth factor as a novel depression biomarker: a meta-analysis[J]. Psychoneuroendocrinology, 2015, 62: 18-26.

[18] Deuschle M, Gilles M, Scharnholz B, et al. Antidepressant treatment with venlafaxine and mirtazapine: no effect on serum concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF)[J]. Pharmacopsychiatry, 2015, 48(7):292-293.

[19] Clark-Raymond A, Meresh E, Hoppensteadt D, et al. Vascular endothelial growth factor: a potential diagnostic biomarker for major depression[J]. J Psychiatr Res, 2014, 59:22-27.

[20] Zhang Y, Ma A, Wang L, et al. Nornicotine and nicotine induced neovascularization via increased VEGF/PEDF ratio[J]. Ophthalmic Res, 2015, 55(1):1-9.

[21] Bilge M, Ozdemirci S, Esinler D, et al. Assessment of follicular and serum VEGF and IGF-1 in ICSI patients: hMG vs rFSH[J]. Clin Exp Obstet Gynecol, 2015, 42(5):576-579.

(本文編輯：唐雪莉)

Serum vascular endothelial growth factor levels in drug-naive patients with first-episode schizophrenia

HUOYun-cui1,HOUYan-bin2*

(1.NingboKangningHospital,Ningbo315010,China;2.NingboFirstHospital,Ningbo315010,China*Correspondingauthor：HOUYan-bin,E-mail：282403900@qq.com)

ObjectiveTo investigate the serum vascular endothelial growth factor(VEGF) levels in drug-naive patients with first-episode schizophrenia.MethodsThe study group enrolled 73 drug-naive patients with first-episode schizophrenia from Ningbo Kangning Hospital, from October 2014 to October 2015, who met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases, tenth edition (ICD-10) for schizophrenia. Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) was used to evaluate the severity of psychopathological symptoms in schizophrenia patients. 60 healthy subjects (control group) matched with the study group in terms of gender, age and body mass index (BMI) were recruited. The serum VEGF levels in the two groups were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay.ResultsThe study group had a significant increase in the serum VEGF levels than that in the control group [(351.96±85.31)pg/mL vs. (280.98±77.54) pg/mL,P<0.01]. There was no significant correlation between the serum VEGF levels with PANSS scores, age or BMI (P>0.05).ConclusionIt suggests that the serum VEGF levels increase in drug-naive patients with first-episode schizophrenia compared to healthy controls. There is no significant correlation between serum VEGF and PANSS scores, age or BMI in schizophrenia patients.

Schizophrenia; Vascular endothelial growth factor；First-episode; Drug-native

浙江省自然科學(xué)基金(LY14H090003)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.03.008

2016-01-05)