孫宏劭 邵明雯武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇揚(yáng)州 225

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療進(jìn)展

孫宏劭 邵明雯#
武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇揚(yáng)州 2250000

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ENEN）是發(fā)生在食管部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是一種比較少見的食管腫瘤類型，發(fā)病率低。但目前隨著胃鏡、病理技術(shù)的不斷發(fā)展，其在臨床工作中病例數(shù)明顯增加。為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該腫瘤，本文對(duì)ENEN的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后作一綜述。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；食管；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經(jīng)外胚層的胺前體攝取和脫羧（APUD）細(xì)胞系統(tǒng)的惡性腫瘤，能夠攝取胺前體，并通過脫羧作用合成和分泌胺及多肽激素，是一種相對(duì)罕見，卻分布廣泛的腫瘤，占所有惡性腫瘤的1%～2%。NEN可發(fā)生于消化道、肺、胰腺、喉、下咽部、唾液腺、鼻腔和鼻旁竇、胸腺、子宮頸、子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺、膀胱和皮膚等部位，但最多見于消化道［1］，其中發(fā)生于食管的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱為食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（esophageal neuroendocrine neoplasm，ENEN）。對(duì)于發(fā)生于消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Williams和Sandler［2］在1963年按其胚胎來(lái)源，分為前腸型、中腸型以及后腸型，ENEN則屬于前腸型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

1　流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為罕見，其發(fā)病率很低，一項(xiàng)美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)20年來(lái)僅有42例報(bào)道［3］，約占食管惡性腫瘤的1.26%［4］，占消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1%［5］。隨著診斷手段的提高和普及，近年發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在逐年上升。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病年齡跨度大，20～90歲均有可能發(fā)病，但仍以中老年發(fā)病為主，多項(xiàng)研究的中位發(fā)病年齡在65～75歲之間［3，6］。男性發(fā)病遠(yuǎn)多于女性［3，6］，Huang等［7］對(duì)遠(yuǎn)端食管NEN分析發(fā)現(xiàn)男女比例可高達(dá)11：1。病變位置多位于食管的中段及下段［3，6］，病變長(zhǎng)度通常較長(zhǎng)，有半數(shù)以上大于4 cm［6］。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少分泌激素，其臨床表現(xiàn)與其他類型的食管癌相似，如吞咽困難，進(jìn)食后梗阻感，嚴(yán)重的體重減輕，胃食管反流，胸痛等癥狀，較少有便血或嘔血等，因此從臨床表現(xiàn)上很難將NEN與其他食管癌相區(qū)別［3］。但有較少數(shù)病例可表現(xiàn)為激素相關(guān)的綜合征表現(xiàn)，如抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征等［11］。

2　診斷

2.1分類、分級(jí)、分期診斷

WHO在2000年及2010兩次對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和分類作了修訂，我國(guó)的病理學(xué)專家也在2010年提出了中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)共識(shí)。其中2010年WHO基于腫瘤形態(tài)和臨床病理信息對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行分類（表1），確定了腫瘤的最新命名，這與腫瘤是否分泌激素及所分泌的激素類型無(wú)關(guān)，且該分類與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。根據(jù)2010年WHO的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)［12］，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。NEN根據(jù)Ki-67陽(yáng)性指數(shù)及核分裂象計(jì)數(shù)分為G1、G2、G3三個(gè)級(jí)別，G1、G2為NET，G3 為NEC（表2），NEC繼續(xù)根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)再分為大細(xì)胞性和小細(xì)胞性兩類。腫瘤細(xì)胞中同時(shí)具有腺癌細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，兩種細(xì)胞均占腫瘤細(xì)胞的30%以上診斷為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。根據(jù)2010年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷應(yīng)包括：①腫瘤類型（NET或NEC）；②腫瘤級(jí)別（G1、G2或G3）；③相應(yīng)的TNM分期（對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本）；④細(xì)胞類型和功能活性。大量研究發(fā)現(xiàn)，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有著與其他消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同的特點(diǎn)，歸納如下：①食管NEC較NET多見，92.1%食管NEN為NEC［7，13］；②食管小細(xì)胞癌較大細(xì)胞癌多見，小細(xì)胞NEC占食管NEN的78%以上［14-15］；③食管混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中包括混合性鱗狀細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)生在食管下段近食管胃結(jié)合部［3，16］。

第七版AJCC的TNM分期中包括有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期，但主要用于胃、十二指腸/壺腹/空腸/回腸、結(jié)直腸評(píng)價(jià)，而對(duì)于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并沒有特別的講述，在大多數(shù)文獻(xiàn)中對(duì)于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期主要參照AJCC分期系統(tǒng)中食管癌的分期［17］。參照小細(xì)胞肺癌，也可將小細(xì)胞食管癌分為局限期（LD）和廣泛期（ED），在LD中，腫瘤局限于食管與鄰近器官，存在或不存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而ED則是腫瘤超出以上區(qū)域［18］。

表1　WHO消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類

表2　WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)

2.2影像學(xué)及內(nèi)鏡診斷

原發(fā)性食管內(nèi)分泌腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)與常見的食管鱗癌、腺癌相似。食管造影檢查能比較準(zhǔn)確顯示病變的范圍及長(zhǎng)度，主要表現(xiàn)為黏膜皺襞中斷、破壞，或出現(xiàn)不規(guī)則充盈缺損、腫塊影、龕影等，可伴有病變上段的食管擴(kuò)張或管腔狹窄。CT和增強(qiáng)CT對(duì)于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的位置，密度，增強(qiáng)圖像，與鄰近器官的關(guān)系，轉(zhuǎn)移情況可以提供有用信息，并能排除原發(fā)性小細(xì)胞肺癌［19-20］。Wang等［21］報(bào)道的5例食管NEN的增強(qiáng)CT表現(xiàn)為80%～90%密度均勻，81.8%動(dòng)脈期均勻增強(qiáng)，只有17.2%表現(xiàn)為異質(zhì)性增強(qiáng)，86.4%靜脈期增強(qiáng)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移也主要依靠CT來(lái)診斷，表現(xiàn)為動(dòng)脈期的明顯增強(qiáng)，其敏感度為79%［22］。PETCT可用于分期和復(fù)發(fā)的檢測(cè)，但是由于PET-CT價(jià)格昂貴，對(duì)于治療后運(yùn)用PET-CT取代傳統(tǒng)增強(qiáng)CT用于評(píng)估治療療效的收益與支出比例，有待更多的研究結(jié)果。常規(guī)胃鏡下食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與常見食管癌的表現(xiàn)類似，多為隆起性病變、潰瘍性病變。超聲內(nèi)鏡（EUS）因其超聲和內(nèi)鏡結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，是準(zhǔn)確判斷食管腫瘤的起源層次、大小及邊界的最佳方法，更有研究報(bào)道EUS對(duì)消化道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病灶大小的判斷與病理結(jié)果相近［23］。

生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）是目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤功能顯像的金標(biāo)準(zhǔn)，其原理是利用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞表面高表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）與放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物相結(jié)合而使腫瘤顯像，一般多指111In標(biāo)記的奧曲肽SPECT顯像［24］。SRS的適應(yīng)征包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的檢出、定位、分期和隨訪［25］。食管NEN未見詳細(xì)報(bào)道，但有報(bào)道顯示幾乎所有肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤病灶均能顯像，50%～80%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可顯像［26］。聯(lián)合使用CT、超聲內(nèi)鏡、PET-CT及SRS可以為食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行正確的臨床分期。

2.3病理HHEE染色診斷

食管NET（G1，G2）為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，組織學(xué)上G1多表現(xiàn)為：腫瘤細(xì)胞大小形態(tài)一致，有少量胞質(zhì)，細(xì)胞核呈圓形，染色質(zhì)豐富呈粗顆粒狀，無(wú)明顯異形性及核分裂象，呈線管樣、菊?qǐng)F(tuán)樣、條索狀或?qū)嵭膱F(tuán)塊狀排列。G2形態(tài)特征與G1級(jí)相似，但是細(xì)胞異型增大，核分裂象和增殖活性增加，可伴有壞死灶［27］。食管小細(xì)胞NEC是由HE染色下的細(xì)胞形態(tài)決定的，主要由少漿的小細(xì)胞組成，細(xì)顆粒狀的染色質(zhì)胞核，核仁缺失或不明顯，細(xì)胞為圓形、橢圓形和梭形，壞死明顯，核分裂數(shù)高［28-29］。相比之下，大細(xì)胞NEC癌細(xì)胞直徑大于淋巴細(xì)胞直徑的3倍，多角形，核漿比較小，細(xì)顆粒狀嗜酸性胞質(zhì)，核染色質(zhì)粗大，核仁易見，呈巢狀、小梁狀、菊形團(tuán)樣或柵欄狀排列［30］。

2.4免疫組化診斷

雖然對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，免疫組化不是必檢項(xiàng)目，但單純的HE染色很難從低分化癌，如低分化鱗狀細(xì)胞癌，低分化腺癌，未分化癌，惡性黑色素瘤，淋巴瘤和繼發(fā)性腫瘤中區(qū)分出神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分級(jí)診斷需要檢測(cè)Ki-67指數(shù)，因此免疫組化在食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中至關(guān)重要。臨床上常見的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物主要包括Syn、CgA、NSE和CD56。Huang等［7］報(bào)道中國(guó)12例遠(yuǎn)端食管NEC（G3）中Syn 100%表達(dá)陽(yáng)性。Li等［31］報(bào)道的11例食管小細(xì)胞癌中陽(yáng)性率為Syn 100%、NSE 100%、CD56 100%、CgA 45.5%。Huang等［15］報(bào)道42例高級(jí)別食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中Syn陽(yáng)性100%、CD56 93%、CgA 67%表達(dá)陽(yáng)性。

另外幾項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物也常常用于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。①蛋白基因產(chǎn)物（protein gene product 9.5，PGP 9.5）：泛素化羧基末端水解酶，在催化降解變性的異常蛋白過程中發(fā)揮作用。因此大量的神經(jīng)元、神經(jīng)纖維和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞均可表達(dá)PGP 9.5，但在正常消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中并不表達(dá)，相反在類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中可表達(dá)PGP 9.5，彌漫表達(dá)于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，在胃腸道NEN中陽(yáng)性率可高達(dá)90%［32］。②甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（thyroid transcription factor-1，TTF-1）：主要表達(dá)于甲狀腺上皮和肺上皮中，但在食管小細(xì)胞癌中陽(yáng)性并不罕見。Li等［31］報(bào)道的11例食管小細(xì)胞癌中TTF-1陽(yáng)性率為45.5%，Huang等［15］報(bào)道的42例高級(jí)別食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中TTF-1陽(yáng)性率為71%，但也有文獻(xiàn)［33］報(bào)道在所有肺外類癌、惡性腫瘤伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化TTF-1表達(dá)均為陰性。③促泌素（secretagogin，SCGN）為鈣離子結(jié)合蛋白，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SCGN在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，且與傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn、NSE相同，定位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中。林萬(wàn)潤(rùn)等［34］發(fā)現(xiàn)181例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中115例SCGN表達(dá)陽(yáng)性，而SCGN在非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)僅為3%，SCGN因?yàn)檩^高的敏感度和特異度，可以作為新的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。王文軍等［35］報(bào)道SCGN在食管NEN中的陽(yáng)性率為：小細(xì)胞癌92.3%（12/13），非典型類癌33.3%（1/3），推薦選擇SCGN、CD56和Syn免疫標(biāo)志組合診斷食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。④KIT及PDGFRA：Terada［10］報(bào)道6例小細(xì)胞食管癌KIT及PDGFRA免疫組化均為陽(yáng)性，但6例沒有KIT突變（外顯子9、11、13和17）和PDGFRA突變（外顯子12和18）的基因。在病例報(bào)道中一例81歲男性食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌KIT和PDGFRA均表達(dá)陽(yáng)性，PCR直接測(cè)序法分析鑒定KIT（外顯子9、11、13和17）和PDGFRA（外顯子12和18）的基因無(wú)突變［36］。另外一例72歲老年男性小細(xì)胞食管癌患者，KIT、PDGFRA免疫組化陽(yáng)性，但分子遺傳分析表明無(wú)KIT和PDGFRA基因突變［37］。KIT及PDGFRA在食管NEC中表達(dá)的意義有待進(jìn)一步研究結(jié)果。

3　治療

3.1手術(shù)治療

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療目前尚無(wú)指南可循，目前手術(shù)是惟一能治愈食管NEN的方法，通常根治性手術(shù)適用于一般情況好的患者，腫瘤局限在原發(fā)灶或僅伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療對(duì)于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移G1、G2的NET患者是至關(guān)重要的，而局限期的食管NEC為了獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間也主張手術(shù)治療［38］。Situ等［39］分析44例局限期小細(xì)胞食管癌行食管癌根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)論為食管癌根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)作為局限期食管小細(xì)胞癌的首選治療，特別是對(duì)那些沒有區(qū)域淋巴結(jié)受累的患者。同其他胃腸道惡性腫瘤一樣，肝臟是食管NEN最容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤僅伴有肝臟轉(zhuǎn)移的治療，目前尚存在爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟轉(zhuǎn)移行病灶切除手術(shù)或射頻消融術(shù)，可以改善生存［40］，即使是NET G3，積極的局部治療，包括肝臟病灶手術(shù)、射頻消融和肝動(dòng)脈栓塞比單純的全身治療有更長(zhǎng)的生存時(shí)間和癥狀緩解率［41］。

3.2化療

對(duì)于食管NEC患者單純手術(shù)治療，甚至是完整切除的手術(shù)仍有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率，因此術(shù)前或術(shù)后化療很有必要，可能是提高生存率的關(guān)鍵。Ding等［42］對(duì)106例局限期小細(xì)胞食管癌的治療進(jìn)行分析，單獨(dú)手術(shù)或放療治療的5年生存率為0，中位生存時(shí)間為11個(gè)月，而手術(shù)聯(lián)合化療或放化療結(jié)合的5年生存率為27.2%，中位生存時(shí)間為22個(gè)月，手術(shù)聯(lián)合化療或放化療患者的生存優(yōu)于單獨(dú)手術(shù)或放療的患者（P=0.001），且是否行化療治療在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率上也存在差異（P＜0.001），單因素、多因素生存分析結(jié)果顯示化療是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Chen等［43］報(bào)道了40例局限期小細(xì)胞食管癌，接受根治性手術(shù)和術(shù)后化療的患者有相對(duì)更好的生存，建議局限期小細(xì)胞食管癌患者根治性手術(shù)和術(shù)后化療聯(lián)合的治療方案?；熕幬锒噙x擇以鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療方案［44］。

廣泛期食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療以全身化療為主，由于食管NEC發(fā)病率低，進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究難度很大，所以食管NEC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案目前還沒有達(dá)成共識(shí)，而小細(xì)胞食管NEC和小細(xì)胞肺癌有著類似的生物學(xué)特性，因此有腫瘤學(xué)家建議兩種腫瘤可采取同樣的化療方案，推薦方案為EP（順鉑聯(lián)合VP-16）和IP（順鉑+伊立替康）方案［6，11，42，45-46］。因食管小細(xì)胞NEC的生物學(xué)特性為侵襲性，其惡性程度高，在一線治療后易再次進(jìn)展，需要二線治療。小細(xì)胞肺癌的二線治療可以考慮有依托泊苷、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞和氨柔比星等。食管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有報(bào)道：氨柔比星單藥［6，47］，伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑［46］在二線治療有不錯(cuò)的療效。然而對(duì)于進(jìn)展期食管NET，化療的治療效果卻是非常有限的，這可能與高分化腫瘤的低有絲分裂率及抗凋亡蛋白Bcl-2和耐藥基因的高表達(dá)有關(guān)［48-49］。

3.3放療

食管NEC的放療指征及方案亦無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，一般建議根據(jù)食管癌放療原則，對(duì)腫瘤周圍浸潤(rùn)明顯，區(qū)域淋巴結(jié)受累的患者，選擇合適的放療劑量及靶區(qū)。但是與肺小細(xì)胞癌不同的是食管NEC因發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率很低，不需要預(yù)防，而是全顱照射［50-51］。

3.4內(nèi)鏡下治療

由于胃鏡的普及，前腸型NET的發(fā)病率逐漸增高，很多可能在早期被發(fā)現(xiàn)。NET由于淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，可以在胃鏡下進(jìn)行局部治療，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（ESD）是近年來(lái)開展較多的對(duì)于胃腸道良性腫瘤及早癌的治療手段之一，但是對(duì)于前腸型NET的內(nèi)鏡下治療還缺乏前瞻性的研究。Li等［52］報(bào)道了24例前腸型NEN的ESD治療，其中23例為G1或G2，平均隨訪24.4個(gè)月，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪期內(nèi)存活，另外僅一例食管癌為NEC患者（G3），侵犯黏膜下層，病變3 cm，行ESD手術(shù)后，隨訪18個(gè)月存活，因此可見ESD對(duì)于局限于黏膜層無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NEN來(lái)說(shuō)是有效低風(fēng)險(xiǎn)的治療方式。但是因NEC惡性程度高，即使病變僅局限于黏膜層，也無(wú)法排除是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ESD手術(shù)無(wú)法行淋巴結(jié)清掃，對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)可能高，需要更多的臨床病例報(bào)道。

3.5生物治療及靶向治療

許多神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞具有激素分泌功能，激素的分泌受到生長(zhǎng)抑素的調(diào)節(jié)，生長(zhǎng)抑素通過與其受體結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少鈣通道的開放，從而阻斷激素的合成和分泌。生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽長(zhǎng)效制劑能夠提高分化良好的轉(zhuǎn)移性NET患者的疾病進(jìn)展時(shí)間及生存時(shí)間，可以考慮作為伴或不伴類癌綜合征NET患者控制腫瘤的選擇之一［53］。對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物研究較多的主要為依維莫司和舒尼替尼，該兩種靶向藥物在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中表現(xiàn)出顯著的臨床益處［54-56］。然而未見相關(guān)食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物治療及靶向藥物治療報(bào)道，因此有待更多的藥物臨床試驗(yàn)。

4　預(yù)后

食管小細(xì)胞NEC的生物學(xué)特性為侵襲性，其惡性程度高，預(yù)后差［31］。Chen等［43］報(bào)道40例局限期小細(xì)胞食管癌的生存分析，手術(shù)（根治性/姑息）（P=0.015），化療（是/否）（P=0.031）是獨(dú)立的預(yù)后因素。Mansoor等［57］分析了304例小細(xì)胞食管NEC患者，接受局部治療（手術(shù)、放療）聯(lián)合全身治療（化療）的生存狀況要好于僅有局部治療的患者，特別是對(duì)于局限期患者。而在Gao等［58］報(bào)道的252例小細(xì)胞食管癌患者中，124例局限期患者中位生存時(shí)間為19個(gè)月，88例廣泛期患者為9個(gè)月（P＜0.001），由此可見，臨床分期及治療情況是小細(xì)胞食管NEC的主要預(yù)后因素。也有學(xué)者提出C反應(yīng)蛋白（CRP）［59］、血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）［60］是食管小細(xì)胞癌敏感的預(yù)后指標(biāo)。

大細(xì)胞食管NEC與小細(xì)胞NEC的預(yù)后相比較，多篇文獻(xiàn)支持二者基本相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［3，14-15］。而對(duì)于單純NEC與混合性NEC的預(yù)后，Mansoor等［57］及Huang等［15］支持二者之間無(wú)差別，而Maru等［3］則認(rèn)為混合性NEC的預(yù)后要好于單純NEC，分析其原因可能是混合性腫瘤起源于非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的結(jié)果，而在發(fā)展過程中具有了向神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征，因此這些腫瘤保留有原始非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的性質(zhì)。

綜上所述，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤甚是罕見，與其他消化道部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，食管NEN有著NEC較NET多見，小細(xì)胞癌較大細(xì)胞癌多見，混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中包括有混合性鱗狀細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等特點(diǎn)。其臨床癥狀與常見食管癌相類似，病理為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化是病理診斷的重要補(bǔ)充及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。小細(xì)胞食管NEC侵襲性高、預(yù)后差。手術(shù)治療是局限期食管NEN治療的關(guān)鍵，但聯(lián)合化療、放療的綜合治療可明顯提高生存時(shí)間。

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A

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（corresponding author），郵箱：shaomingwenzz@163.com

2015-09-24）