吳宗好, 高永好, 彭扶云，封保龍，何 勇, 陳仕云

(1.合肥華方醫(yī)藥科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥學(xué)院分析測(cè)試中心, 安徽 合肥 230601)

甲苯磺酸索拉非尼有關(guān)物質(zhì)的合成

吳宗好1, 高永好1, 彭扶云1，封保龍1，何 勇1, 陳仕云2*

(1.合肥華方醫(yī)藥科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥學(xué)院分析測(cè)試中心, 安徽 合肥 230601)

為了控制抗癌藥甲苯磺酸索拉非尼產(chǎn)品質(zhì)量，制備了可能的5種有關(guān)物質(zhì)，4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)，4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)，1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)，4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)，并經(jīng)1H-NMR ，13C-NMR， ESI-MS等確證結(jié)構(gòu)。

抗癌藥;甲苯磺酸索拉非尼;有關(guān)物質(zhì);合成

1 合成路線

甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)，化學(xué)名4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽(合成路線見(jiàn)圖1)，是由德國(guó)Bayer 和Onxy 公司共同研制開發(fā)的新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物[1]。2005獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，甲苯磺酸索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK 介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的[2]。

圖1 甲苯磺酸索拉非尼的合成路線

索拉非尼國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)中均沒(méi)有收載，且沒(méi)有有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品供應(yīng)，目前采用自身對(duì)照法，其定性定量的準(zhǔn)確性欠佳。本研究合成了A、B、C、D、E，作為索拉非尼質(zhì)量控制所需的有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品。

采用圖1合成甲苯磺酸索拉非尼合成過(guò)程中，主要涉及5種有關(guān)物質(zhì)，分別為有關(guān)物質(zhì)A、B、C、D、E其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 有關(guān)物質(zhì)A、B、C、D、E的結(jié)構(gòu)

有關(guān)物質(zhì)A可能在索拉非尼成鹽過(guò)程中，索拉非尼與溶劑乙醇發(fā)生脲的醇解反應(yīng)。采用索拉非尼中間體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與氯甲酸乙酯酰胺化制備A，合成路線見(jiàn)圖3。

有關(guān)物質(zhì) B、C、D可能為4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯在成脲過(guò)程中，過(guò)量4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯水解生成有關(guān)物質(zhì)B，繼而與4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯反應(yīng)生成D；在成鹽反應(yīng)中與溶劑乙醇反應(yīng)生成C，合成路線見(jiàn)圖4。

有關(guān)物質(zhì)E為甲苯磺酸索拉非尼在溶液狀態(tài)下，產(chǎn)生的光降解產(chǎn)物。采用間三氟甲基苯胺與三光氣作用生成3-(三氟甲基)苯異氰酸酯，與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)制備E，合成路線見(jiàn)圖5。

圖3 有關(guān)物質(zhì)A的合成路線

圖4 有關(guān)物質(zhì)B、C、D的合成路線

圖5 有關(guān)物質(zhì)E的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)

取7.29g 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺加入到干燥的反應(yīng)瓶中，加入60mL乙腈攪拌溶解，再加入4.8g三乙胺，攪拌均勻，緩慢滴加4.5g氯甲酸乙酯，室溫下攪拌反應(yīng)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)(展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:1)，約1h反應(yīng)完全，反應(yīng)液濃縮，殘留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物，用乙酸乙酯正己烷重結(jié)晶，過(guò)濾，40℃鼓風(fēng)干燥，得到類白色粉末7.12g。ESI-MS (m/z): C16H17N3O, 316.2000[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm: 8.363-8.372(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.067-8.073 (1H, d, J=3.6Hz, Pyr-H), 7.692-7.696(1H, d, J=2.4Hz, Pyr-H), 7.462-7.474(2H, d, J=7.2Hz, Ar-H*2), 7.023-7.038(2H, d, J=9.0Hz,Ar-H*2), 7.0189(1H, s, N-H), 6.943-6.957(1H, m, Pyr-H), 4.209-4.245(2H, m, -CH2), 3.010-3.019(3H, d, J=5.4Hz, N-CH3), 1.129-1.314(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 100MHz)δppm: 169.20, 167.15, 156.22, 154.81, 152.19, 151.69, 138.50, 124.00*2, 122.60, 116.61*2, 112.77, 63.60, 28.78, 17.16。

2.2 4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)

4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯7.21g，加入50mL50%四氫呋喃水溶液中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入100mL乙酸乙酯，分取有機(jī)相，水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱分離得白色晶體5.9g，收率92.7%。ESI-MS (m/z): C7H5ClF3N, 196.0000 [M+H]+；1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm: 7.207～7.236(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H), 6.946-6.955(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H), 6.700～6.737(1H, dd, J=2.8Hz, 8.6Hz, Ar-H), 3.832(2H, s, N-H*2);13C-NMR(CDCl3, 150MHz)δppm: 141.77, 134.71*2, 126.39, 124.58, 121.28, 116.24～116.28(q, J=5.5Hz)。

2.3 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)

取3.9g B加入到干燥的反應(yīng)瓶中，加入60mL乙腈攪拌溶解，再加入2.0g三乙胺，攪拌均勻，緩慢滴加2.6g氯甲酸乙酯，室溫下攪拌反應(yīng)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)(展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:3)，約1h反應(yīng)完全，反應(yīng)液濃縮，殘留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物，用乙酸乙酯正己烷重結(jié)晶，過(guò)濾，40℃鼓風(fēng)干燥，得到白色粉末4.7g。ESI-MS (m/z): C10H9ClF3NO2, 268.0300 [M+H]+;1H-NMR(CDCl3, 600MHz)δ ppm: 7.739(1H, s, Ar-H), 7.550～7.562(1H, d, J=7.2Hz, Ar-H), 7.414～7.429(1H, d, J=9.0Hz, Ar-H), 6.768(1H, s, N-H), 4.228～4.263(2H, m, -OCH2), 1.308～1.332(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 125MHz) δppm: 156.15, 139.53, 134.65, 131.50, 131.29, 128.54, 126.12, 124.27, 64.46, 17.11。

2.4 1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)

取5.7g B，加入干燥的反應(yīng)瓶中，用60mL二氯甲烷攪拌溶解，降溫至0℃，緩慢滴加4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯6.6g用30mL二氯甲烷溶解的溶液，約10min滴加完畢，保持此溫度下繼續(xù)攪拌10min，升溫至室溫，攪拌反1h，反應(yīng)液緩慢析出白色固體，抽濾，40℃鼓風(fēng)干燥，得到白色粉末6.56g。ESI-MS (m/z): C15H8Cl2F6N2O, 416.9000 [M+H]+;1H-NMR(DMSO, 300MHz)δppm: 9.337(2H, s, N-H*2), 8.094～8.101(2H, d, J=2.1Hz, Ar-H*2), 7.609-7.708(4H, m, Ar-H*4);13C-NMR(DMSO, 150MHz)δppm: 155.40, 142.00*2, 135.05*2, 129.72～129.83(d,J=30.6Hz)*2, 126.53*2, 125.91*2, 120.25～120.29(d, J=5.6Hz)*2。

2.5 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)

取120g甲苯加入到干燥的反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，控制溫度在0～5℃，加入三光氣4.0g，保持0～5℃，緩慢滴加間三氟甲基苯胺6.44g用20g甲苯稀釋的溶液，約0.5h滴加完畢，升溫至120℃，攪拌反應(yīng)10h，降溫回收溶劑，殘留物用50mL二氯甲烷溶解備用。另取9.72gA用50mL二氯甲烷溶解，降溫至0～5℃，緩慢滴加上面?zhèn)溆梦铮刂茰囟仍?～5℃，約0.5h滴加完畢，升溫至室溫?cái)嚢?h，加入100g水，攪拌均勻，分去水層，有機(jī)相再用10%氯化鈉水溶液40g洗滌，分去水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物用乙酸乙酯和正己烷柱層析，過(guò)濾，50℃鼓風(fēng)干燥，得到白色粉末7.45g。ESI-MS (m/z): C21H17F3N4O3, 431.2000 [M+H]+; 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz)δppm: 9.126(1H, s, N-H),8.979(1H, s, N-H), 8.803～8.811(1H, d, J=7.2Hz, Pyr-H), 8.510～8.519(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.045(1H, s, Ar-H), 7.604～7.619(3H, d, J=9.0Hz, Ar-H*3), 7.530～7.543(1H, d, J=7.8Hz, Pyr-H), 7.391～7.395(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H), 7.321～7.334(1H,d, J=7.8Hz, Ar-H), 7.179～7.194(2H, d, J=9.0Hz, Ar-H*2), 7.153～7.166(1H, m, Pyr-H), 2.791～2.799(3H, d, J=4.8Hz,N-CH3);13C-NMR(d6-DMSO, 125MHz)δppm: 169.07, 166.88, 155.66, 155.55, 153.45, 150.83, 143.63, 140.30, 132.99, 132.74, 132.53, 124.99, 124.53*2, 123.46*2, 121.20, 117.29, 117.09, 111.78,29.09。

[1] 周愛(ài)萍,孫 燕. 多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進(jìn)展[J]. 癌癥進(jìn)展雜志, 2006, 4(6): 529-533.

[2] Wilhelm S., Chien D.S. BAY 43-9006: preclinical data[J].Curr. Pharm. Des., 2002, (25): 2255-2257.

[3] M.洛格斯，R.格林，O.庫(kù)恩，等. 制備4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺方法：CN，101052619B[P]. 2012-02-22.

[4] 劉亞方, 李小剛, 李洪玉, 等.索拉非尼的合成研究[J].精細(xì)化工中間, 2012, 42(5): 36-39.

[5] 張 英, 張 洪,彭 銳.索拉非尼納米混懸劑的穩(wěn)定性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2015 ,12(15): 120-123.

(本文文獻(xiàn)格式：吳宗好, 高永好, 彭扶云，等.甲苯磺酸索拉非尼有關(guān)物質(zhì)的合成[J].山東化工，2016，45(02)：37-39，42.)

Synthesis of Related Substance of Sorafenib Tosylate

Wu Zonghao1,Gao Yonghao1,Peng Fuyun1, Feng Baolong1, He Yong1, Chen Shiyun2*

(1.Hefei Huafang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd., Hefei 230088,China;2. Analytical & Testing Center, Hefei University,Hefei 230601，China)

To perform the quality control of anticarcinogen drug sorafenib tosylate, five related substanceswere prepared, and their structures were confirmed by1H-NMR,13C-NMR and ESI-MS. These substances were ethyl (4-((2-(methyl-carbamoyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)carbamate(A), 4-chloro-3-(trifluoromethyl)aniline(B), ethyl (4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate(C), 1,3-bis(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(D)，4-(4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy) -N-methyl picolinamide (E).

anticarcinogen drug; sorafenib tosylate; related substance; synthesis

2015-12-07

吳宗好(1964—)，副研究員，主要從事新藥研發(fā)。

R914

A

1008-021X(2016)02-0037-03