崔圓，金鳳表，孫瓅賢，丁振江，張愛(ài)文，巨名飛，張娜，孫宏超，侯維娜，侯瑞田

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,河北承德 067000)

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·論著·

血清GDF-15、sST2、BNP檢測(cè)在慢性心力衰竭患者心功能評(píng)估中的價(jià)值

崔圓，金鳳表，孫瓅賢，丁振江，張愛(ài)文，巨名飛，張娜，孫宏超，侯維娜，侯瑞田

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,河北承德 067000)

目的探討血清生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)、可溶性ST2(sST2)及腦鈉肽(BNP)水平檢測(cè)在慢性心力衰竭(心衰)患者心功能評(píng)估中的價(jià)值。方法 慢性心衰患者70例(心衰組)，按紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)分為NYHA Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)46例，以同期臨床診斷單純高血壓及心律失?；颊?1例作為對(duì)照組。采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心功能，ELISA法檢測(cè)GDF-15、sST2，BNP檢測(cè)儀床旁測(cè)定BNP。結(jié)果心衰組GDF-15、sST2、BNP、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)基線(xiàn)水平均明顯高于對(duì)照組，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室相對(duì)室壁厚度(RWT)基線(xiàn)水平明顯低于對(duì)照組(P均<0.01)。與NYHA Ⅲ級(jí)比較，NYHA Ⅳ級(jí)慢性心衰患者血清GDF-15、sST2、BNP水平及LVEDD、LVMI高，LVEF和RWT低(P均<0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示sST2、GDF-15、BNP與LVMI、NYHA心功能分級(jí)均呈正相關(guān)(r分別為0.351、0.236、0.449，0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，與LVEF、RWT均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.380、 -0.255、-0.496，-0.257、-0.298、-0.409；P均<0.05),sST2、GDF-15與BNP呈正相關(guān)(r分別為0.289、0.300，P均<0.05)。ROC曲線(xiàn)分析顯示，BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級(jí)與NYHA Ⅳ級(jí)的曲線(xiàn)下面積分別是0.852、0.678和0.706(P均<0.05)。結(jié)論 血清GDF-15、sST2、BNP水平均與慢性心衰患者心功能狀態(tài)密切相關(guān)，且均能反映患者病情嚴(yán)重程度；但三者相比，BNP在判斷慢性心衰患者心功能分級(jí)方面有較高的靈敏度和特異度。

慢性心力衰竭；生長(zhǎng)分化因子15；可溶性ST2；腦鈉肽；心功能

心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)是多種心血管疾病的終末階段，預(yù)后極差，是心臟病患者死亡的主要原因。近年來(lái)，血液的生物標(biāo)記物檢測(cè)作為一種簡(jiǎn)單、可靠的方法逐漸受到廣泛關(guān)注。目前腦鈉肽(BNP)、N端腦鈉肽原(NT-proBNP)、肌鈣蛋白等檢測(cè)及臨床應(yīng)用已較為成熟?；趯?duì)心衰發(fā)生發(fā)展過(guò)程中不同病理生理機(jī)制的研究，生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)和可溶性ST2(sST2)可能作為新的生物標(biāo)記物，用于心衰的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估，目前成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)[1]。本研究旨在分析比較血清GDF-15、sST2、BNP檢測(cè)在慢性心衰患者心功能狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度評(píng)估中的作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料連續(xù)入選2014年11月～2015年8月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心衰患者70例，其中男40例、女30例，年齡36～87(65.3±12.9)歲。按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)分NYHA Ⅲ級(jí)24例，NYHA Ⅳ級(jí)46例；按基礎(chǔ)心臟病分冠心病及擴(kuò)張型心肌病各35例。入選標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社第8版《內(nèi)科學(xué)》和2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、重度瓣膜病、肥厚或限制性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死、心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、妊娠哺乳者等。臨床診斷為單純高血壓及心律失?；颊?1例作為對(duì)照組，其中男14例、女17例,年齡47～77(61.3±7.1)歲?；颊呔橥猓撗芯恳淹ㄟ^(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2常規(guī)指標(biāo)的檢測(cè)檢測(cè)身高及體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2；應(yīng)用日立全自動(dòng)7600生化分析儀檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血脂和離子等指標(biāo)，應(yīng)用瑞金方程(M-MDRD-GFR)計(jì)算GFR，即M-MDRD-GFR[mL/min·(1.73 m2)]=234.96×[Scr-0.926(mg/dL)]×[ 年齡-0.280)(歲)]×(女性×0.828)。

1.3心功能的檢測(cè)采用超聲心動(dòng)圖。所有患者入院48 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查，由本院超聲室兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查。檢查時(shí)連續(xù)測(cè)量3次并記錄平均值：左室前后徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、舒張末室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。根據(jù)Devereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM),LVM=1.04[(LVEDD+IVST+PWT)3-LVEDD3]-14，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM(g)/體表面積(BSA)(m2),BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9，左室相對(duì)室壁厚度(RWT)=(IVST+PWT)/LVEDD。

1.4血清BNP、GDF-15和sST2測(cè)定BNP的測(cè)定:患者入院后取肘靜脈血2 mL于EDTA采血管中，用美國(guó)博適公司生產(chǎn)的BNP檢測(cè)儀床旁測(cè)定。GDF-15和sST2測(cè)定:患者均在入院后第二天清晨靜息空腹時(shí)采集肘靜脈血2 mL于無(wú)添加劑真空采血管中，室溫下血液自然凝固30 min以上，3 000 r/min離心10 min，取上清液于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。GDF-15、sST2測(cè)定均采用ELISA法,試劑盒購(gòu)自北京海誠(chéng)遠(yuǎn)宏科技有限公司，實(shí)驗(yàn)步驟按照說(shuō)明書(shū)操作。

2　結(jié)果

2.1兩組一般臨床資料比較 見(jiàn)表1。

2.2兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)水平比較心衰組LAD、LVEDD、LVMI水平明顯高于對(duì)照組，LVEF、RWT水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；NYHA Ⅲ級(jí)與NYHA Ⅳ級(jí)比較，各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組血清BNP、GDF-15和sST2水平比較心衰組與對(duì)照組BNP、GDF-15、sST2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，且心衰組各指標(biāo)水平隨NYHA分級(jí)的增高而增加，NYHA Ⅲ級(jí)與NYHA Ⅳ級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4血清sST2、GDF-15、BNP與各指標(biāo)相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，sST2、GDF-15、BNP與LVMI、NYHA心功能分級(jí)均呈正相關(guān)(r分別為0.351、0.236、0.449,0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，與LVEF、RWT均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.380、 -0.255、-0.496,-0.257、-0.298、-0.409,P均<0.05),sST2、GDF-15與BNP呈正相關(guān)(r分別為0.289、0.300,P均<0.05)。

表1　兩組一般臨床資料比較±s)

組別n尿酸(μmol/L)GFR[mL/min·(1.73m2)]總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血糖(mmol/L)鈉離子(mmol/L)心衰組70446.3±158.8**77.1±19.8**3.7±1.0**1.4±0.86.2±1.8**137.9±3.4** NYHAⅢ級(jí)24367.5±136.578.8±19.94.1±0.91.5±0.76.1±1.2139.0±2.6 NYHAⅣ級(jí)46487.4±155.2#76.3±19.93.5±1.01.4±0.96.3±2.1137.3±3.7對(duì)照組31294.9±98.188.8±16.94.5±0.71.5±0.75.2±0.9140.2±2.5

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01;與NYHA Ⅲ級(jí)比較，#P<0.05。

表2　兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01;與NYHA Ⅲ級(jí)比較，#P<0.05，##P<0.01。

表3　兩組血清BNP、GDF-15和sST2水平比較[pg/mL,P50(P25，P75)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01;與NYHA Ⅲ級(jí)比較，#P<0.05，##P<0.01。

2.5血清GDF-15、sST2與BNP檢測(cè)評(píng)估心衰心功能分級(jí)的能力比較ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級(jí)與NYHA Ⅳ級(jí)的曲線(xiàn)下面積(AUC)分別是0.852、0.678、0.706(P均<0.05)，截?cái)帱c(diǎn)分別為884、855、5 947 pg/mL，靈敏度分別為80.4%、58.7%、76.1%，特異度分別為79.2%、70.8%、62.5%。見(jiàn)圖1。

3　討論

心衰是一種以心室功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征，對(duì)心臟損害不可逆轉(zhuǎn)，治療的關(guān)鍵在于阻斷或延緩心肌重構(gòu)。因此心衰患者的心功能評(píng)價(jià)及早期診斷對(duì)治療與預(yù)后至關(guān)重要。近年來(lái)，BNP已成為心衰患者診斷、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的“金指標(biāo)”，可為心衰病情嚴(yán)重程度評(píng)估提供依據(jù)[2]。本研究結(jié)果顯示，心衰組血清GDF-15及sST2水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明GDF-15及sST2與心衰病情密切相關(guān)。另外，血清GDF-15及sST2水平均與NYHA分級(jí)及BNP正相關(guān)，與LVEF負(fù)相關(guān)，提示兩者水平均可反映心功能狀態(tài)及心衰嚴(yán)重程度，這與Kempf等[3]的研究結(jié)果相似。因此血清GDF-15及sST2檢測(cè)對(duì)心衰的診斷和病情評(píng)估有一定指導(dǎo)意義。

圖1　GDF-15、sST2與BNP檢測(cè)判斷NYHA分級(jí)的ROC曲線(xiàn)

近年發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血、炎癥反應(yīng)和壓力負(fù)荷過(guò)大等情況下，GDF-15在心臟中高表達(dá)，血清濃度也迅速升高[4]。心衰時(shí)，心室容量和壓力負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞GDF-15高表達(dá)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15能抑制心肌重塑和細(xì)胞凋亡,是一個(gè)重要的心血管保護(hù)因子。本研究中GDF-15水平與LVMI和RWT均相關(guān)，說(shuō)明GDF-15與心室重構(gòu)相關(guān),與Kempf等[5]研究結(jié)果相似。但最新研究顯示，GDF-15在抗心肌細(xì)胞肥大同時(shí)，也可以促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和膠原沉積[6]。另外，有研究顯示，GDF-15通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活化和白細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制過(guò)度炎性反應(yīng)發(fā)生?？傊珿DF-15在心衰病理生理發(fā)展過(guò)程中作用機(jī)制是復(fù)雜的[7]，進(jìn)一步研究GDF-15在心室重塑或炎癥應(yīng)激等過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用，有利于挖掘GDF-15臨床價(jià)值。

目前研究[8]顯示，ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的新成員，是心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受到容量或壓力負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種血清蛋白，主要包括分泌型(sST2)和跨膜型(ST2L)兩種亞型，而IL-33是ST2的功能性配體。研究表明，IL-33/ST2L信號(hào)通路有抗心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的作用，但生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量sST2后，可以阻斷IL-33/ST2L的內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，進(jìn)而引起心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增高,因此認(rèn)為sST2是心肌纖維化和心室重塑的新型標(biāo)志物[9]。本研究中，sST2水平與LVMI和RWT也存在明顯的相關(guān)性，由此提示sST2水平異常增高標(biāo)志著潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病和患病高風(fēng)險(xiǎn)，有效抑制心室重構(gòu)是防治心衰發(fā)生發(fā)展的一條有意義途徑。另外，有研究報(bào)道，sST2可與巨噬細(xì)胞結(jié)合，使血清前炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子水平降低。因此，心衰患者sST2的水平可能還反映炎癥水平[10]。

本研究中，ROC曲線(xiàn)分析顯示，BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級(jí)與NYHA Ⅳ級(jí)的AUC分別是0.852、0.678、0.706，截?cái)帱c(diǎn)分別為884、855、5 947 pg/mL，靈敏度分別為80.4%、58.7%、76.1%，特異度分別為79.2%、70.8%、62.5%。雖然BNP易受高齡、心肌缺血、腎功能不全等多因素影響，但相比較于GDF-15和sST2，在判斷心衰患者NYHA心功能分級(jí)方面仍有較高的靈敏度和特異度，這可能與BNP自身生物學(xué)特點(diǎn)和檢測(cè)技術(shù)成熟等方面有關(guān)。雖然GDF-15和sST2特異性較差，在多種免疫性或炎癥性疾病中均有表達(dá)，且目前國(guó)內(nèi)外檢測(cè)技術(shù)存在差異[11]，可能導(dǎo)致結(jié)果有所差異，在獨(dú)立診斷心衰方面有一定局限性；但經(jīng)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究顯示，兩者均是心血管疾病的有效生物標(biāo)志物及炎癥因子，與心室重構(gòu)相關(guān)，并對(duì)心衰嚴(yán)重程度評(píng)估有一定的借鑒意義。若與BNP聯(lián)合檢測(cè)可優(yōu)化心衰相關(guān)診斷及預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確度和靈敏度[12]，并可作為BNP的重要補(bǔ)充手段，提高心功能狀態(tài)診斷的全面性和準(zhǔn)確性，為心衰的心功能分級(jí)、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估提供更客觀(guān)的依據(jù)。

綜上所述，慢性心衰患者GDF-15和sST2水平與心衰病情嚴(yán)重程度及心室重構(gòu)密切相關(guān)，兩者可能成為心衰新的生物標(biāo)志物，作為BNP及超聲心動(dòng)圖的重要補(bǔ)充手段用于心衰的診斷及病情評(píng)估，為治療指導(dǎo)和預(yù)后評(píng)價(jià)提供更多信息。

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Value of GDF-15, sST2 and BNP in evaluating cardiac function of patients with chronic heart failure

CUIYuan,JINFengbiao,SUNLixian,DINGZhenjiang,ZHANGAiwen,JUMingfei,ZHANGNa,SUNHongchao,HOUWeina,HOURuitian

(AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde067000,China)

ObjectiveTo investigate the value of growth differentiation factor 15 (GDF-15), soluble ST2 (sST2) and brain natriuretic peptide (BNP) in evaluating the cardiac function of patients with chronic heart failure (HF).MethodsA total of 70 inpatients with chronic heart failure were divided into class Ⅲ (n=24) and Ⅳ (n=46) according to the NYHA class. Another 31 patients with hypertension or cardiac arrhythmias were recruited as the control group. Heart function, GDF-15, sST2 and BNP were detected by echocardiography, ELISA method and BNP bedside detector, respectively. ResultsCompared with control group, the levels of GDF-15, sST2, BNP, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) and left ventricular mass index (LVMI) were higher, and the levels of left ventricular ejection fraction (LVEF) and relative wall thickness (RWT) were lower in the HF group, and the differences were statistically significant (allP<0.01). Compared with NYHA Ⅲ HF patients, the levels of GDF-15, sST2, BNP, LVEDD and LVMI were higher, the levels of LVEF and RWT were lower in NYHA Ⅳ HF patients, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Spearman correlation analysis showed that sST2, GDF-15 and BNP were positively correlated with LVMI and NYHA class (r=0.351, 0.236, 0.449; 0.339, 0.305, 0.579; allP<0.05), while were negatively correlated with RWT and LVEF (r=-0.380,-0.255,-0.496; -0.257,-0.298, -0.409; allP<0.05). GDF-15 and sST2 were positively correlated with BNP (r=0.289, 0.300; allP<0.05). ROC curve analysis showed that the area under curve of NYHA Ⅲ and NYHA Ⅳ with BNP, GDF-15 and sST2 were 0.852, 0.678 and 0.706, respectively (allP<0.05).ConclusionThe levels of GDF-15, sST2 and BNP are closely related with cardiac functional status in patients with chronic HF, and they all may reflect the severity of the patients′ condition, but BNP has a higher sensitivity and specificity in the evaluation of cardiac function in HF patients.

chronic heart failure; growth differentiation factor 10; soluble ST2; brain natriuretic peptide; cardiac function

河北省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目指導(dǎo)課題(20150420)。

崔圓(1988-)，碩士，主要研究方向?yàn)樾牧λソ叩脑\斷。E-mail:1109765002@qq.com

簡(jiǎn)介：侯瑞田(1966-)，碩士，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)樾难懿W(xué)。E-mail:hrt65@sohu.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.001

R541.6

A

1002-266X(2016)17-0001-04

2016-01-05)