楊鉑，王均寧

(山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南250355)

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活血化瘀法治療慢性乙型肝炎的組方用藥規(guī)律分析

楊鉑，王均寧

(山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南250355)

目的探討活血化瘀法治療慢性乙型肝炎的組方用藥規(guī)律。方法 利用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)構(gòu)建活血化瘀法治療慢性乙型肝炎的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(v2.5)軟件，采用軟件集成的數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行組方規(guī)律分析。結(jié)果共獲取文獻(xiàn)398篇，共得出225首方劑，共涉及214種藥，應(yīng)用頻率最高的為丹參。藥性為寒，藥味為苦，藥物歸經(jīng)為肝的頻次最高。通過(guò)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，活血藥物的配伍以丹參為核心，與之關(guān)聯(lián)密切的為健脾補(bǔ)氣藥，次為清熱解毒藥。結(jié)論以活血化瘀法治療慢性乙型肝炎的中藥配伍以丹參為核心，活血化瘀藥物以和血藥為主，最常配伍健脾益氣藥物，次為清熱利濕解毒藥物。

慢性乙型肝炎;活血;化瘀；中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);組方規(guī)律

慢性乙型肝炎是我國(guó)的常見疾病，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9 300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬(wàn)例。我國(guó)60%的肝硬化和80%的肝癌是由HBV感染引起[1]。中醫(yī)藥學(xué)認(rèn)為，血瘀是慢性乙型肝炎的關(guān)鍵病機(jī)，活血化瘀法是貫穿于慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵治法。本文應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，通過(guò)頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、基于互信息法的熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探求近40年來(lái)中醫(yī)文獻(xiàn)中體現(xiàn)活血化瘀法治療慢性乙型肝炎的用藥規(guī)律，為中醫(yī)治療慢性乙型肝炎提供思路和依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)，檢索年限為1984年～2015年。選用篇名檢索詞“乙肝”或“乙型肝炎”或“乙型病毒性肝炎”進(jìn)行第一次檢索，然后用“瘀”或“活血”進(jìn)行第二次檢索，同時(shí)結(jié)合每篇論文的主題詞、關(guān)鍵詞與摘要，交叉搜尋，再?gòu)哪繕?biāo)文獻(xiàn)和綜述類文獻(xiàn)所列的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追蹤查詢。

1.2入選及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇包括以活血化瘀法為主治療慢性乙型肝炎的有完整處方的所有相關(guān)文獻(xiàn)中的方劑及其加減方案。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①診為慢性乙型肝炎但伴有其他并發(fā)癥者；②綜述類文獻(xiàn)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)的相同的中藥處方;③文中明確提出病情進(jìn)展為肝硬化或肝癌；⑥方劑組成未全列出者。

1.3分析方法分析軟件采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件 V2.5，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。依照上述標(biāo)準(zhǔn)，將整理好的方劑逐一錄入軟件， 考慮錄入過(guò)程中可能出現(xiàn)紕漏，在完成錄入之后， 再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核。通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”中的頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、基于互信息法的熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析， 包括藥物的四氣分布、五味分布、歸經(jīng)分布、藥物頻次統(tǒng)計(jì)、藥物配伍關(guān)聯(lián)分析。其中藥物的四氣藥性、五味、歸經(jīng)均參照《中國(guó)藥典2010版》統(tǒng)計(jì)錄入。

2　結(jié)果

2.1用藥頻次共獲取以活血化瘀法為主治療慢性乙型肝炎的文獻(xiàn)398篇，整理后共得出225首方劑，共涉及214種藥物，出現(xiàn)頻次大于10次的用藥共52種，其中應(yīng)用頻次最高的前五種藥物為丹參、赤芍、黃芪、當(dāng)歸、甘草。其具體頻次由高到低排列見表1。

2.2四氣五味及歸經(jīng)分布對(duì)上述藥物出現(xiàn)頻次大于10次的52味藥物進(jìn)行藥性、五味、歸經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)藥性為寒、溫、平、涼、熱的頻次分別為930、547、253、23、0次,藥味為苦、甘、辛、酸、咸的頻次分別為1 131、905、410、122、72次。 藥物歸經(jīng)為肝、脾、心、肺、胃、腎、膽、大腸、心包、小腸、膀胱、三焦的頻次分別為1 185、976、796、622、454、260、199、140、81、54、50、20次。

表1　藥物頻次表

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合規(guī)律根據(jù)總處方的20%，計(jì)算得出支持度設(shè)為45，即組合出現(xiàn)的頻次大于45次的組合，進(jìn)行組方規(guī)律統(tǒng)計(jì)，見表2。置信度設(shè)為0.8，即→符號(hào)左邊藥物出現(xiàn)時(shí)，右邊藥物出現(xiàn)的概率為80%，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[2]，結(jié)果顯示，黃芪， 白術(shù)→丹參；茯苓→丹參；黃芪， 當(dāng)歸 →丹參；白術(shù)， 茯苓→丹參；虎杖→丹參；白花蛇舌草→丹參；黃芪→丹參；赤芍→丹參組合藥的置信度分別為0.875、0.855、0.852、0.845、0.824、0.808、0.807、0.802。

表2　藥物組合規(guī)律

2.4基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析以改進(jìn)的互信息法分析為基礎(chǔ)，按相關(guān)度為5，懲罰度為2的約束，基于軟件集成的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，演化出3味藥的具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)的6組核心藥物組合：垂盆草-田基黃-車前草；續(xù)斷-苦參-杜仲；黨參-黃芪-白術(shù)；垂盆草-田基黃-平地木；枸杞子-女貞子-五味子；黃芪-大黃-梔子。

2.5基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析在以上組合提取的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步應(yīng)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，得到3個(gè)新處方，新方組合：垂盆草-田基黃-車前草-平地木；續(xù)斷-苦參-杜仲-枸杞子-女貞子-五味子；黨參-黃芪-白術(shù)-大黃-梔子。

3　討論

慢性乙型肝炎屬于中醫(yī)“脅痛”、“黃疸”、“積聚”范疇，病位在肝，肝病的治法學(xué)研究源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，從《內(nèi)經(jīng)》首創(chuàng)甘緩、辛散、酸收，到《金匱要略》補(bǔ)充助用焦苦，確定了肝病治法研究的方向，從李冠仙的肝病十法到王旭高治肝三十法肝病治法不斷豐富，而近20年來(lái)對(duì)慢性乙型肝炎的治法研究更加深入，其中活血化瘀法逐漸成為研究熱點(diǎn)。肝病發(fā)展過(guò)程中濕、熱、毒、郁、虛等病理因素均可導(dǎo)致血瘀，因此肝病易瘀。對(duì)于血瘀本質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮損傷是血瘀證形成的實(shí)質(zhì)[3]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者肝竇內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷及功能異常，使肝竇內(nèi)的血流處于血栓前狀態(tài)[4]，受損內(nèi)皮產(chǎn)生的內(nèi)皮素1刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成導(dǎo)致肝纖維化，減少了肝臟的血流[5]。因此有學(xué)者提出，血瘀貫穿整個(gè)肝病過(guò)程，是其病機(jī)樞紐和發(fā)展演變的關(guān)鍵[6]；血瘀是慢性乙型肝炎疾病發(fā)展過(guò)程的必然轉(zhuǎn)歸，亦是影響本病進(jìn)一步發(fā)展的重要因素[7]。在臨床研究中，許多學(xué)者將活血化瘀作為乙型肝炎治療的基本治法，并認(rèn)為應(yīng)把活血化瘀法貫穿于慢性乙型肝炎治療始終[8，9]。近40年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)百篇，但其用藥規(guī)律缺乏系統(tǒng)性的整理、總結(jié)和提煉，限制了臨床推廣。因此挖掘文獻(xiàn)中慢性乙型肝炎活血藥物的應(yīng)用規(guī)律具有重大臨床意義。

通過(guò)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎活血法為主的方劑中應(yīng)用活血藥物頻次最高為丹參(170次)，其次為赤芍(111次)、當(dāng)歸(96次)、郁金(72次)、虎杖(68次)、大黃(46次)、桃仁(40次)、生地黃(39次)，山楂(39次)、三七(37次)、川芎(35次)、紅花(32次)、丹皮(30次)、三棱(12次)、澤蘭(11次)。按《血瘀證中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]的分類方法，其中丹參、赤芍、當(dāng)歸、生地黃、丹皮為和血藥；郁金、大黃、三七、川芎、紅花、虎杖、澤蘭為活血藥；桃仁、三棱為破血藥，其中應(yīng)用次數(shù)最多的為和血藥，兼具養(yǎng)血和血之功，攻中有守，體現(xiàn)了補(bǔ)肝體助肝用的原則。

慢性乙型肝炎的病因多為濕熱疫毒，所有文獻(xiàn)用藥性味分析發(fā)現(xiàn)，以苦味、寒性為主，苦以燥濕，寒以清熱，正對(duì)應(yīng)于乙型肝炎的病因特點(diǎn)治療，符合慢性乙型肝炎臨床熱證相對(duì)較多的特點(diǎn)。此外，苦主泄下通降，可攻瘀祛邪、清泄郁熱。藥物歸經(jīng)以肝脾經(jīng)為主，符合臨床肝病易傳脾的用藥法則?；钛幬镏幸缘⒂盟幋螖?shù)最多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他藥物。心主身之血脈，肝為藏血之臟，血瘀與心肝關(guān)系最為密切，丹參歸心、肝經(jīng)，尤善活血養(yǎng)血。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有保護(hù)肝細(xì)胞[10]、促進(jìn)肝細(xì)胞再生[11]、抗肝纖維化[12]、改善肝臟血液循環(huán)[13]等作用。因此丹參成為應(yīng)用頻次最高的核心藥物。

通過(guò)配伍頻次及關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，活血藥物的配伍以丹參為核心，與之關(guān)聯(lián)最密切的為健脾補(bǔ)氣藥，次為清熱解毒藥。健脾補(bǔ)氣藥尤重用黃芪、白術(shù)。氣為血之帥，氣盛則血行滑疾。慢性乙型肝炎多纏綿難愈，久病則耗傷正氣，易出現(xiàn)氣虛。氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，而致血液運(yùn)行澀滯，脈絡(luò)不暢形成瘀血。張景岳指出：“凡人之氣血，猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛者無(wú)有不滯者?！秉S芪大補(bǔ)脾肺之氣，以資化源，使氣旺血生并助推血液運(yùn)行。丹參性微寒，制約黃芪溫燥之性，得黃芪之助活血養(yǎng)血之力大增?，F(xiàn)代研究也表明，丹參與黃芪相配伍可降低肝硬化患者門脈高壓、抗肝纖維化[14]、抗自由基損傷[15]、減少血管內(nèi)皮損傷[16]，使得這一對(duì)組合的臨床配伍意義有了更深入的理論和實(shí)踐依據(jù)。與丹參配伍最多且關(guān)聯(lián)密切的清熱藥物為虎杖與白花蛇舌草。虎杖和白花蛇舌草均兼具活血化瘀與清熱解毒利濕之效，針對(duì)慢性乙型肝炎濕熱疫毒的病因進(jìn)行治療，且白花蛇舌草與虎杖藥理學(xué)均有保肝及抗HBV的作用[17]。

分析關(guān)鍵藥物后形成的核心組合仍以丹參為核心，輔以當(dāng)歸、赤芍、郁金加強(qiáng)活血化瘀，給予白術(shù)、茯苓、黃芪益氣健脾以助血行，柴胡疏肝理氣，虎杖、白花蛇舌草清熱利濕解毒，并輔助丹參活血化瘀治療，全方合用針對(duì)慢性乙型肝炎的病因病機(jī)特點(diǎn)，用藥全面精當(dāng)，泄運(yùn)兼顧，標(biāo)本兼治。

基于互信息法的熵聚類分析容易挖掘出某個(gè)專家的獨(dú)到用藥經(jīng)驗(yàn)，成為潛在的有特殊意義的組合，但是由于頻次過(guò)低，僅代表了個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，無(wú)法代表群體的共識(shí)，缺乏可重復(fù)性檢驗(yàn)，其確切的意義有待于進(jìn)一步研究。本研究基于熵聚類得到3個(gè)新組合，其中第一個(gè)組合中四藥均為清利濕熱之品，且均歸肝經(jīng)，相須為用，可清利肝膽濕熱，可用于肝膽病濕熱壅盛之時(shí)。第二個(gè)組合中均有補(bǔ)益肝腎的作用，其中續(xù)斷、杜仲溫補(bǔ)腎陽(yáng)，續(xù)斷兼可通利血脈，枸杞子、女貞子、五味子益腎陰，唯苦參為苦寒之品，但《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主心腹結(jié)氣，癥瘕積聚，黃疸”符合慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)，《名醫(yī)別錄》謂其“養(yǎng)肝膽氣，安五臟，定志益精”指出苦參也有補(bǔ)益作用，苦參在其間兼具攻補(bǔ)之效，使補(bǔ)而不滯，故第二組合可作為慢性乙型肝炎患者補(bǔ)益肝腎治療的新組合。第三組合攻補(bǔ)兼施,組合中黨參與黃芪、白術(shù)合用補(bǔ)益中州，健脾益氣，大黃合用梔子則清利濕熱、利膽退黃，借參、術(shù)、芪則祛邪而不無(wú)傷正之虞,因此本組合適用于肝膽濕熱兼氣虛、本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)間雜的情況。

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王均寧(E-mail：wjnfj@126.com)

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1002-266X(2016)17-0089-03

2016-02-01)