印衛(wèi)鋒　陳蘇　李文凱　李興艷　郭風(fēng)勁　張偉凱

·臨床研究論著·

硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合依托考昔治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

印衛(wèi)鋒陳蘇李文凱李興艷郭風(fēng)勁張偉凱

目的研究硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合依托考昔治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性。方法將2013年9月至2014年9月于我院骨科門診確診為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的150例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成依托考昔組、硫酸氨基葡萄糖組和聯(lián)合組，每組50例，分別給予依托考昔、硫酸氨基葡萄糖、兩種藥物聯(lián)合用藥治療6周。于用藥2周和6周時(shí)采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（the Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)估療效并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果11例因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，6例失訪，最終133例完成試驗(yàn)且隨訪資料完整，其中依托考昔組44例，硫酸氨基葡萄糖組43例，聯(lián)合組46例。治療2周后，依托考昔組和聯(lián)合組的WOMAC指數(shù)較治療前有顯著改善，其中聯(lián)合組的改善優(yōu)于依托考昔組（P＜0.05）；依托考昔組、硫酸氨基葡萄糖組、聯(lián)合組的不良反應(yīng)例數(shù)分別為2例、1例和2例。治療6周后，3組患者的WOMAC指數(shù)均優(yōu)于治療前（均P＜0.05），其中聯(lián)合組優(yōu)于依托考昔組和硫酸氨基葡萄糖組（P＜0.05），硫酸氨基葡萄糖組優(yōu)于依托考昔組（P＜0.05）；3組各發(fā)生2例不良反應(yīng)。結(jié)論硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合依托考昔治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎比單獨(dú)使用依托考昔或硫酸氨基葡萄糖的療效好、起效快，值得臨床推廣。

骨關(guān)節(jié)炎，膝；藥物療法，聯(lián)合；依托考昔；硫酸氨基葡萄糖

骨性關(guān)節(jié)炎是一種常見的、以關(guān)節(jié)腫痛和進(jìn)行性關(guān)節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)的慢性關(guān)節(jié)退行性疾?。?］。其病因可能是關(guān)節(jié)內(nèi)組織（包括關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、半月板、關(guān)節(jié)周圍肌肉、神經(jīng)或滑膜等）的異常應(yīng)力造成的關(guān)節(jié)損害［2］。骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率隨年齡增長逐漸增高，是導(dǎo)致成年人殘疾的第二大病因，可能涉及1個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，如膝、髖、手指關(guān)節(jié)等［3］，其中膝關(guān)節(jié)的發(fā)病率最高［4］。

目前治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)是減輕疼痛及控制疾病進(jìn)展，結(jié)合患者的具體情況及需要使用藥物治療或非藥物治療。治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的常用口服藥物主要有2種：一種是非特異性地緩解癥狀但不能改變疾病進(jìn)程的藥物，如選擇性或非選擇性非甾體類抗炎藥，如依托考昔；另一種是影響關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及病程的藥物，即骨性關(guān)節(jié)炎改善藥物，如硫酸氨基葡萄糖［5，6］。

本研究擬比較單獨(dú)使用依托考昔、硫酸氨基葡萄糖以及兩者聯(lián)合用藥的療效及安全性，分析代表性口服非甾體類抗炎藥（依托考昔）及改善骨性關(guān)節(jié)炎病程類藥物（硫酸氨基葡萄糖）治療骨性關(guān)節(jié)炎的療效，以期為臨床用藥提供參考。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇2013年9月至2014年9月在我院骨科門診確診的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①按中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)［5］2010年發(fā)布的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎者；②愿意使用依托考昔和（或）硫酸氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎，同意通過隨機(jī)分組進(jìn)行治療，愿意接受隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①就診前1個(gè)月內(nèi)服用過止痛藥及治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物，或類似依托考昔和硫酸氨基葡萄糖的藥物者；②類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)疾病患者；③有活動(dòng)性胃腸病變，血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者；④具有嚴(yán)重的心、肝、腎等器官疾病患者。

二、一般資料

共150例患者納入研究，男62例，女88例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：依托考昔組、硫酸氨基葡萄糖組和聯(lián)合組，每組50例。3組患者間的性別、年齡、病程的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

三、研究干預(yù)方法

1.依托考昔組每日給予患者口服依托考昔1次，每次60 mg。

2.硫酸氨基葡萄糖組每日給予患者口服硫酸氨基葡萄糖3次，每次0.5 g。

3.聯(lián)合組口服依托考昔（60 mg/次，1次/d）+硫酸氨基葡萄糖（0.5 g/次，3次/d）。

療程為6周。治療期間如患者出現(xiàn)任何可能與干預(yù)措施有關(guān)的不良反應(yīng)均予以停藥并退出試驗(yàn)。

四、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（the Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)［7］分別評(píng)估患者治療前、治療2周及治療6周后的效果。WOMAC指數(shù)評(píng)價(jià)體系由疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和機(jī)體功能3部分組成，共24個(gè)參數(shù)，其中5個(gè)參數(shù)與疼痛相關(guān)，2個(gè)參數(shù)用以評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)僵硬程度，17個(gè)參數(shù)用來評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)功能；對(duì)于每個(gè)參數(shù)的評(píng)價(jià)，采取無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、嚴(yán)重（3分）、極度（4分）的等級(jí)評(píng)分法，總分為24個(gè)參數(shù)得分之和，分值越高表示骨性關(guān)節(jié)炎的程度越重。

同時(shí)記錄服藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

表1　三組患者治療前的一般資料

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3組間年齡、病程、WOMAC指數(shù)等指標(biāo)的比較使用單因素方差分析，各組間數(shù)據(jù)的兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別構(gòu)成比及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)；同組間治療前后WOMAC指數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α值取雙側(cè)0.05。

結(jié)果

本研究初始設(shè)計(jì)納入150例患者，試驗(yàn)期間11例因發(fā)生不良反應(yīng)而停藥退出試驗(yàn)，6例失訪，最終有133例完成試驗(yàn)且隨訪資料完整，其中依托考昔組44例，硫酸氨基葡萄糖組43例，聯(lián)合組46例。

一、療效評(píng)價(jià)

治療前3組患者WOMAC指數(shù)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

治療2周后，3組患者的臨床癥狀均有所緩解，WOMAC指數(shù)的總分和各項(xiàng)指標(biāo)得分均較治療前有所降低，其中依托考昔組和聯(lián)合組治療后的得分較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。聯(lián)合組的總分和各項(xiàng)指標(biāo)得分均優(yōu)于依托考昔組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.072，P=0.001；t=3.376，P= 0.0005；t=2.952，P=0.002；表2）。

治療6周后，3組患者的臨床癥狀均得到明顯緩解，WOMAC指數(shù)中的總分和各項(xiàng)指標(biāo)得分均較治療前降低。其中，聯(lián)合組的WOMAC指數(shù)總分和各項(xiàng)指標(biāo)得分均優(yōu)于依托考昔組和硫酸氨基葡萄糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；硫酸氨基葡萄糖組的機(jī)體功能得分和總分優(yōu)于依托考昔組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.77，P=0.000；t=2.62，P= 0.005），僵硬程度分值與依托考昔組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.07，P=0.47）；依托考昔組的疼痛分值優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.69，P=0.047）。

二、安全性評(píng)價(jià)

治療2周隨訪時(shí)，依托考昔組有2例患者出現(xiàn)胃腸道不適；硫酸氨基葡萄糖組1例患者出現(xiàn)皮膚過敏；聯(lián)合組1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，1例出現(xiàn)胃腸道不適。

治療6周隨訪時(shí)，依托考昔組有2例患者出現(xiàn)胃腸道不適；硫酸氨基葡萄糖組有1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，1例患者出現(xiàn)下肢水腫；聯(lián)合組有1例患者出現(xiàn)胃腸道不適，1例患者出現(xiàn)皮膚過敏。

但上述不良反應(yīng)均為輕度，在停藥后好轉(zhuǎn)，無特殊處理。

治療后2周和6周時(shí)，3組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.970；χ2=0.002，P= 0.965；表3）。

表2　 治療前后的WOMAC指數(shù)（±s，分）

表2　 治療前后的WOMAC指數(shù)（±s，分）

注：組內(nèi)與治療前相比，*P＜0.05；與依托考昔組相比，#P＜0.05；與硫酸氨基葡萄糖組相比，△P＜0.05

組別依托考昔組硫酸氨基葡萄糖組聯(lián)合組F值P值治療前的WOMAC指數(shù)疼痛25.02± 3.29 25.22± 3.84 25.15± 3.42 0.063 0.939關(guān)節(jié)僵硬5.28± 1.64 5.26± 1.48 5.24± 1.70 0.012 0.988機(jī)體功能52.82± 8.75 52.30± 7.99 52.09± 8.96 0.147 0.863總分73.58± 14.88 73.76± 13.88 75.82± 15.29 0.549 0.579治療2周后的WOMAC指數(shù)疼痛19.11± 2.34*24.73± 4.12 17.20± 3.43*#89.273 0.000關(guān)節(jié)僵硬4.58± 1.42*4.84± 1.21 3.54± 1.50*#16.769 0.000機(jī)體功能45.00± 5.35*50.00± 5.47 40.00± 6.12*#52.307 0.000總分60.72± 6.59*72.37± 10.92 56.78± 6.07*#66.394 0.000治療6周后的WOMAC指數(shù)疼痛14.71± 4.10△16.12± 3.67 10.36± 3.28#△44.960 0.000關(guān)節(jié)僵硬4.48± 1.14 4.50± 1.48 3.02± 1.34#△27.880 0.000機(jī)體功能42.15± 4.15 37.71± 3.90#35.72± 4.17#△44.031 0.000總分51.64± 3.98 48.82± 5.90#40.52± 5.16#△88.528 0.000

討論

一、骨性關(guān)節(jié)炎的非手術(shù)治療

骨性關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性退行性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛和進(jìn)行性關(guān)節(jié)功能障礙［8］，其發(fā)病率隨年齡增長逐漸增高，是導(dǎo)致成年人殘疾的第二大病因。目前治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)是減輕疼痛及控制疾病進(jìn)展，結(jié)合患者的具體情況及需要使用非藥物治療和藥物治療。國際上有很多針對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的治療指南，指南中的非手術(shù)治療方法主要包括4個(gè)方面：①非藥物治療，包括病情教育、減輕體重、適度鍛煉及物理康復(fù)等；②口服止痛藥和非甾體類抗炎藥，如撲熱息痛、塞來昔布和依托考昔等；③關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉；④口服硫酸軟骨素和硫酸氨基葡萄糖［8?11］。在以上4個(gè)方面中，非藥物治療為輔助治療，其費(fèi)用較低且沒有副作用，有助于提高藥物或注射治療的療效，但是不能單獨(dú)使用。在2014國際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的骨性關(guān)節(jié)炎治療指南中對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉的推薦級(jí)別為不確定［10］。另有研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉和口服非甾體類抗炎藥的療效差別不明顯［11］，并且關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射為有創(chuàng)治療，有導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔感染及損傷血管神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此其在門診治療的應(yīng)用漸少。因此本文比較研究了目前臨床上使用較多的口服非甾體類抗炎藥依托考昔、改善骨性關(guān)節(jié)炎病程的藥物硫酸氨基葡萄糖及兩者聯(lián)合用藥的療效及安全性，以期指導(dǎo)臨床用藥。

表3　三組患者的不良反應(yīng)情況

二、依托考昔和硫酸氨基葡萄糖的作用機(jī)制

疼痛是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎最初的臨床癥狀，因此藥物治療的首要目標(biāo)是減輕疼痛，目前主要使用止痛藥和非甾體抗炎藥治療疼痛。撲熱息痛曾作為骨性關(guān)節(jié)炎的最初用藥選擇，但是國際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)（OARSI）的最新指南表明其緩解疼痛的作用有限，且對(duì)關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)功能改善沒有幫助［12］。另外，其最低使用劑量也有引起高血壓、胃腸道出血、肝毒性及腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此目前臨床上首選的減輕骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的藥物是非甾體抗炎藥，其中選擇性COX?2抑制劑因其有較低的心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)在臨床上的使用逐漸增加。依托考昔是選擇性COX?2抑制劑［14］，其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶和前列腺素的合成，對(duì)抗炎癥反應(yīng)，使關(guān)節(jié)水腫和疼痛緩解，具有口服吸收快、鎮(zhèn)痛效果最佳而副作用少的優(yōu)點(diǎn)［15?17］。但是非甾體抗炎藥類并不能阻止病變關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)一步破壞。硫酸氨基葡萄糖作為減緩關(guān)節(jié)病變類藥物在國外使用多年，在骨性關(guān)節(jié)炎治療中已顯示出良好的療效及安全性［18，19］。硫酸氨基葡萄糖可以刺激軟骨內(nèi)蛋白多糖的合成，抑制損傷軟骨膠原酶磷脂酶A2及基質(zhì)金屬蛋白酶等分解酶的合成，從而阻斷關(guān)節(jié)退變，減輕患者疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，延緩疾病進(jìn)展［9］。有研究表明硫酸氨基葡萄糖可以緩解輕中度骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛［10］，且長期使用可以延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變［20］。但是其起效較慢，并不能快速減輕關(guān)節(jié)腫痛或改善患者生活質(zhì)量［21］。因此歐盟骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)2014年骨性關(guān)節(jié)炎指南中建議將其作為一種安全的基礎(chǔ)治療方法，聯(lián)合其他方法來治療骨性關(guān)節(jié)炎［9］。

本研究中我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用依托考昔和硫酸氨基葡萄糖在減輕膝關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、腫脹和改善行動(dòng)能力等方面比單獨(dú)應(yīng)用好。治療2周后，在減輕疼痛和改善關(guān)節(jié)功能方面，依托考昔組和聯(lián)合組優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖組，聯(lián)合組優(yōu)于依托考昔組，但在關(guān)節(jié)僵硬程度方面3組間無明顯差別。治療6周后，3組均達(dá)到了一定的療效，其中聯(lián)合組在改善疼痛、僵硬程度和關(guān)節(jié)功能方面均優(yōu)于氨基葡萄糖組和依托考昔組，氨基葡萄糖組的關(guān)節(jié)功能改善優(yōu)于依托考昔組，但是疼痛改善不如依托考昔組。我們認(rèn)為這可能是依托考昔通過與環(huán)氧化酶結(jié)合，減少炎性遞質(zhì)的合成并消除致炎和致痛物質(zhì)，減輕疼痛，從而迅速緩解了早期的疼痛癥狀。硫酸氨基葡萄糖可以抑制某些破壞軟骨的酶，同時(shí)減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒性因子及炎性遞質(zhì)的釋放，從而能減輕骨性關(guān)節(jié)炎癥狀，但其作用較緩慢，在6周時(shí)才達(dá)到效果。同時(shí)依托考昔與硫酸氨基葡萄糖之間可能存在協(xié)同效應(yīng)，在減輕疼痛緩解癥狀的同時(shí)阻止關(guān)節(jié)退化，延緩疾病進(jìn)展。因此對(duì)于長期治療，在患者疼痛癥狀緩解后可以逐步減少直至終止依托考昔的使用，改為單獨(dú)使用硫酸氨基葡萄糖。

三、聯(lián)合用藥的安全性

在用藥安全性方面，隨訪結(jié)束時(shí)各組均出現(xiàn)了不良反應(yīng)病例（依托考昔組共4例，硫酸氨基葡萄糖組共3例，聯(lián)合組共4例），這些不良反應(yīng)包括胃腸不適、皮膚過敏、便秘和下肢水腫，但癥狀均為輕度，在患者停止用藥后癥狀即消失，且發(fā)生率在各組及2個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)之間均沒有明顯差異。因此我們認(rèn)為單獨(dú)使用依托考昔和硫酸氨酸氨基葡萄糖或聯(lián)合使用是安全的，上述這些并發(fā)癥的發(fā)生可能與個(gè)體差異有關(guān)。當(dāng)有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)即終止服藥并退出試驗(yàn)，隨訪終止。此外，部分患者因更換聯(lián)系方式等原因無法完整地參與隨訪，剔除了該部分?jǐn)?shù)據(jù)。

總之，聯(lián)合使用依托考昔和硫酸氨基葡萄糖治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)用藥療效好、起效快、并發(fā)癥少，值得臨床推廣。但本研究在病例納入數(shù)量、隨訪時(shí)間及失訪率控制等方面還存在一定的不足，因此仍然需要大樣本量、隨訪時(shí)間更長的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)價(jià)氨基葡萄糖的長期療效、關(guān)節(jié)保護(hù)作用及毒副作用，以提高該結(jié)論的可靠性和全面性。

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Clinical research of glucosamine sulfate combined with etoricoxib for the treatment of knee osteoarthri?tis.

YIN
Weifeng*，CHEN Su，LI Wenkai，LI Xingyan，GUO Fengjin，ZHANG Weikai.*Department of Orthopae?dics，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Scienceand Technology，Wuhan 430030，China

ZHANG Weikai，E?mail：wk?zhang@hotmail.com

ObjectiveTo study the effectivenessand security of glucosamine sulfate combined with etoricoxib in the treatment of knee osteoarthritis.MethodsCases of 150 patients with knee osteoarthritis in Orthopaedic Clinic of our hospital from September 2013 to September 2014 were randomly divided into 3 groups inaccordance with the random number table.The patients in each group were treated with different drugs for 6 weeksand followed upat 2ndand 6th week，respectively.The etoricoxib group wasadministered orally with etoricoxib，glucosamine sulfate group was given orally with glucosamine sulfate，and combination group was given orally with etoricoxiband glucosamine sulfate.Western Ontarioand McMaster Universities （WOMAC）osteoarthritis index was used to evaluate the effectiveness.Adverse reactions during the treatment were recorded.ResultsEleven patients withdrew from the study due toadverse reactions，6 cases were lost，and 133 cases completed the testand had complete follow?up data，including 44 cases in etoricoxib group，43 cases in glucosamine sulfate group，and 46 cases in combination group.After 2 weeks，effectiveness ofboth etoricoxib groupand combination group were more satisfactfory than that pre?treatment（P＜0.05），whereas glu?cosamine sulfate group had no improvement compared to pre?treatment（P＞0.05）.Effectiveness in combination group was more satisfactory than etoricoxib group（P＜0.05）.Adverse reactions occurred in 5 cases.After 6 weeks of treatment，effectiveness inall 3 groups were significantlybetter than that of pre?treatment（P＜0.05）.Ef?fectiveness in combination group was significantlybetter than that in etoricoxib groupand glucosamine sulfate group（P＜0.05），and effectiveness in glucosamine group wasbetter than that in etoricoxib group（P＜0.05）.Six cases ofadverse reactions were recorded.ConclusionGlucosamine sulfate combined with etoricoxib shows ex?cellent curative effects on knee osteoarthritis with rapid reliefand good security than etoricoxibor or glucos?amine sulfate usedalone，and worthwhile for spreading in clinical practice.

Osteoarthritis，knee；Drug therapy，combination；Etoricoxib；Glucosamine sulfate

10.3969/j.issn.1674?8573.2016.03.011

國家自然科學(xué)基金（31070831）

430030武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科（印衛(wèi)鋒、李文凱、李興艷、郭風(fēng)勁、張偉凱），甲乳外科（陳蘇）

張偉凱，E?mail：wk?zhang@hotmail.com

2016?02?29）