潘藝嘉 綜述，汪志紅審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

減重手術(shù)治療肥胖患者非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展*

潘藝嘉 綜述，汪志紅△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400016）

肥胖癥；體重減輕；脂肪肝，酒精性；綜述

隨著肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liverdisease，NAFLD）的發(fā)病率越來越高，普通成人的患病率超過20%［1］。肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)而促進(jìn)脂肪分解，使更多的游離脂肪酸進(jìn)入肝細(xì)胞［2］，增加肝臟脂肪沉積，NAFLD的發(fā)病率相應(yīng)增加。據(jù)相關(guān)大型研究顯示，在肥胖成人中NAFLD患病率高達(dá)80%～90%［3］。NAFLD患者發(fā)生心血管疾病、肝纖維化、肝癌等風(fēng)險(xiǎn)較健康人明顯增加，死亡率隨之增高［4-6］。

NAFLD的治療主要有減輕體質(zhì)量［1，7］、改善胰島素抵抗等。通過生活方式干預(yù)和藥物難以快速、有效地減體質(zhì)量且存在體質(zhì)量反彈等風(fēng)險(xiǎn)。胰島素增敏劑雖能改善脂肪變性，但要使炎癥消失，還需要確保體質(zhì)量降幅大于10%［8］。而減重手術(shù)能夠快速、持久地減體質(zhì)量，同時(shí)改善胰島素抵抗，故成了大多數(shù)病態(tài)肥胖患者的選擇。本文就減重手術(shù)治療肥胖患者NAFLD的療效進(jìn)行綜述。

1　減重手術(shù)的概況

減重手術(shù)歷經(jīng)幾十年發(fā)展出現(xiàn)了多種術(shù)式，目前普遍被接受的有以下3種：Roux-en-Y胃旁路術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、袖狀胃切除術(shù)（sleeve gastrectomy，SG）、可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)（adjustable gastric handing，AGB）。減重手術(shù)后患者體質(zhì)量明顯下降，心理狀況和身體形象得到改善，糖尿病、高血壓、高脂血癥等肥胖相關(guān)并發(fā)癥也得到緩解，長期隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者死亡率下降，壽命延長［9-10］。

2　減重手術(shù)治療NAFLD的療效

2.1肝功能改善肥胖常伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高，并可進(jìn)展為NAFLD等慢性肝臟疾病［11］。肥胖患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）與肝內(nèi)三酰甘油含量獨(dú)立相關(guān)，并可作為NAFLD程度的預(yù)測指標(biāo)［12］。減重手術(shù)后ALT明顯下降并維持至術(shù)后5年［13］。Moschen等［14］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γgammaglutamyl transferase，γGT）等肝功能指標(biāo)顯著改善，術(shù)前30例患者中有7例ALT升高，術(shù)后1年只有1例升高（ALT由術(shù)前35.1U/L降至20.8U/L）。此外，瑞典一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示，常規(guī)治療組ALT、AST無明顯變化，而手術(shù)組ALT、AST明顯下降［15］。在轉(zhuǎn)氨酶下降的同時(shí)γGT也得到改善，術(shù)后2年γGT由42.05U/L降至20.11 U/L［16］，以上研究均提示，肥胖患者接受減重手術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶及γGT明顯下降，肝功能改善，見表1。

表1　納入研究患者減重手術(shù)前后肝功能情況（±s）

表1　納入研究患者減重手術(shù)前后肝功能情況（±s）

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)。

371 30 18研究Mathurin等［13］Moschen等［14］Furuya等［16］n 50.0±7.6 42.6±0.7 51.7±7.0 BMI（kg/m2）術(shù)前術(shù)后37.7±8.4 33.8±0.9 32.4±6.0 30.1±21.7 35.1±5.6 28.2±21.1 ALT（U/L）術(shù)前術(shù)后22.8±14.1 20.8±1.6 21.8±14.5 39.9±42.4 34.5±4.0 42.05±26.1 γGT（U/L）術(shù)前術(shù)后29.2±32 21.8±3.2 20.1±11.2

2.2脂肪含量降低NAFLD被定義為除外飲酒及其他明確的損肝因素所導(dǎo)致的過多脂肪在肝臟沉積。多旋回波序列磁共振（Multi-echoMRI）是評估肝臟脂肪含量無創(chuàng)且精確的指標(biāo)，其中Multi-echoMRI脂肪評分及Folch評分與脂肪變性的等級呈正相關(guān)。研究顯示，與對照組比較，肥胖患者的脂肪變性增加，在減重手術(shù)后Multi-echoMRI脂肪評分得到改善且Folch評分下降［17］。Kral等［18］發(fā)現(xiàn)無論男性還是女性在接受減重手術(shù)后體脂及脂肪細(xì)胞質(zhì)量均明顯減少，故減重手術(shù)可以減輕肥胖患者脂肪沉積、改善脂肪變性。

2.3NAFLD組織學(xué)改善肥胖患者接受減重手術(shù)后NAFLD得以改善不僅表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中肝功能好轉(zhuǎn)及影像學(xué)上肝臟脂肪含量降低，同時(shí)，肝活檢作為評估肝臟疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”也得以體現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后經(jīng)肝活檢證實(shí)肝脂肪變性、小葉或匯管區(qū)炎癥和肝纖維化得到緩解［19］，術(shù)后隨訪無一例病例脂肪變性加重［16，20］。Mathurin等［13］在一項(xiàng)大型前瞻性研究中共納入381例重度肥胖患者行減重手術(shù)，術(shù)后5年肝脂肪變性從37.4%降至16.0%，NAFLD活動度積分（NAS）從1.97降至1，氣球變性從0.2降至0.1，疑診或確診的NASH （NAS≥3）從27.4%降至14.2%，幾乎所有重度肥胖患者在減肥術(shù)后5年均處于一個(gè)低等級的NAFLD水平。Furuya等［16］發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后NAFLD的組分顯著改善，術(shù)后89%的脂肪變性消失，75%的肝纖維化消失，50%的肝氣球樣變消失。一項(xiàng)新近的研究結(jié)果與之類似，160例肥胖患者接受減重手術(shù)并進(jìn)行雙盲肝活檢，術(shù)后平均31個(gè)月脂肪變性及肝小葉炎癥治愈率均為75%，脂肪肝治愈率達(dá)90%，不同階段的肝纖維化治愈率為53%，余下3%的患者得到改善［21］。可以看出，術(shù)后大多數(shù)患者的脂肪變性、脂肪肝得到緩解，更重要的是2～3級的肝纖維化治愈或緩解率達(dá)60%。一項(xiàng)納入15個(gè)研究、766個(gè)肝活檢配對樣本的薈萃分析同樣也證實(shí)了該結(jié)論，減重手術(shù)后脂肪變性、脂肪肝、肝纖維化的緩解率分別為91.6%，81.3%和65.5%，非酒精性脂肪性肝炎的治愈率達(dá)69.5%，術(shù)后大部分患者的NAFLD完全緩解，炎癥和肝纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最小［22］?？傊?，肥胖合并NAFLD患者在減重手術(shù)后NAFLD組織學(xué)得到明顯改善。

3　不同減重手術(shù)對NAFLD的作用

眾多研究顯示，減重手術(shù)后NAFLD得到改善，那么，不同手術(shù)方式是否會影響其結(jié)果呢？Caiazzo等［23］在一項(xiàng)前瞻性研究中比較了不同手術(shù)方式對NAFLD的療效，該研究共納入1 236名肥胖患者，分為RYGB組（n=681）和AGB組（n=555），術(shù)前RYGB組的BMI值更大、NAFLD程度更嚴(yán)重，而術(shù)后5年RYGB組比AGB組體質(zhì)量下降更顯著，兩組患者的NAFLD參數(shù)均改善（P＜0.001），且RYGB組改善更早、更顯著。因此，RYGB 較AGB在改善NAFLD方面更具優(yōu)越性。美國代謝與減重手術(shù)中心則比較了RYGB和SG對NAFLD的療效，研究發(fā)現(xiàn)RYGB組體質(zhì)量減輕更顯著，NAS的各項(xiàng)參數(shù)明顯改善，而SG組只有脂肪變性和總的NAS評分改善；在肝纖維化方面兩組均改善且RYGB組獲益更大，因此，RYGB在改善NAFLD方面優(yōu)于SG［24］。

4　減重手術(shù)改善NAFLD的相關(guān)機(jī)制

4.1體質(zhì)量減少減質(zhì)量被認(rèn)為是目前治療NAFLD最有效的方法［7］。長期穩(wěn)定的減質(zhì)量能夠增強(qiáng)脂肪細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗和代謝綜合征，減輕炎癥狀態(tài)，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪減少，從而改善肥胖及NAFLD。

4.2胰島素抵抗減輕胰島素抵抗可增強(qiáng)外周組織脂肪分解和肝臟脂肪酸的攝入，與線粒體功能不全、脂質(zhì)過氧化及能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)等密切相關(guān)。其作為脂代謝紊亂的重要因素，貫穿于肥胖型NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程，因此，減輕胰島素抵抗成為NAFLD治療的重點(diǎn)。在減重手術(shù)后患者體質(zhì)量減輕、炎癥細(xì)胞因子減少，胰島素抵抗減輕，外周組織對胰島素的敏感性增加，使脂肪組織分解減少、肝臟脂肪酸攝入及脂肪堆積相應(yīng)減少，從而改善NAFLD［25］。

4.3炎癥因子減少肥胖常伴隨慢性低度炎癥，使脂肪分解及三酰甘油合成增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞中脂肪沉積異常［26］，減重手術(shù)后白介素-18，C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α等水平降低，脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤減少，胰島素抵抗改善［27-28］。

4.4脂代謝改善代謝綜合征的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、γGT持續(xù)升高半年以上即可診斷為NAFLD［1］。血脂異常作為代謝綜合征的重要組分，在NAFLD中扮演著重要角色，而減重手術(shù)后低密度脂蛋白膽固醇C、三酰甘油、載脂蛋白（a）下降，脂代謝改善［29］。

4.5脂聯(lián)素增加脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，其水平降低與胰島素抵抗和高脂血癥有關(guān)，NAFLD患者中脂聯(lián)素水平降低［30］，而RYGB術(shù)后脂聯(lián)素水平升高、胰島素敏感性增加［31］。

4.6胃道激素改變RYGB術(shù)后神經(jīng)肽YY和胃泌酸調(diào)解素增加、胃饑餓素減少，進(jìn)而抑制食欲、減少能量攝入［32］，術(shù)后還作用于內(nèi)源性胰島素軸促進(jìn)腸促胰島素的分泌，其中胰高血糖素樣肽-1可抑制胰高血糖素產(chǎn)生，抑制胃排空。此外，RYGB還可調(diào)節(jié)與肥胖相關(guān)的腸道微生物群［33］，可能與胰島素抵抗減輕有關(guān)。

5　小結(jié)

NAFLD患者發(fā)生肝硬化、肝癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較健康人明顯升高，減輕體質(zhì)量是目前有效的治療方法，但生活方式干預(yù)及藥物治療的療效欠佳且難以維持，減重手術(shù)為患者帶來了新的曙光。大量研究顯示，肥胖患者接受減重手術(shù)后體質(zhì)量長期控制良好，大多數(shù)患者的脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化得到改善或完全緩解，因此，肥胖及NAFLD得以改善［13，16，24-22］。但是，現(xiàn)有研究存在樣本量小、術(shù)前BMI及肝臟疾病的嚴(yán)重程度不同、術(shù)后肝活檢時(shí)間不一致等偏倚。鑒于此，關(guān)于減重手術(shù)治療NAFLD的效果及安全性還需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的長期隨訪研究進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，減重手術(shù)將為治療NAFLD患者帶來更大的前景，同時(shí)，深入研究其相關(guān)機(jī)制可能有助于新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

［1］中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志2012，4（7）：4-10.

［2］Ahmed M.Non-alcoholic fatty liver disease in 2015［J］.World JHepatol，2015，7（11）：1450-1459.

［3］Bellentani S，Scaglioni F，Marino M，etal.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease［J］.Dig Dis，2010，28（1）：155-161.

［4］丁曉東，范建高.肥胖癥與肝?。跩］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2011，31（9）：661-663.

［5］ArgoCK，Northup PG，Al-OsaimiAM，etal.Systematic review of risk factors for fibrosisprogression in non-alcoholic steatohepatitis［J］.JHepatol，2009，51（2）：371-379.

［6］Torres DM，Harrison SA.Nonalcoholic steatohepatitis and noncirrhotic hepatocellular carcinoma：fertile soil［J］.Semin Liver Dis，2012，32（1）：30-38.

［7］Chavez-Tapia NC，Tellez-Avila FI，Barrientos-Gutierrez T，etal.Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients［J/CD］.Cochrane Database SystRev，2010（1）：CD007340.

［8］ChalasaniN，YounossiZ，Lavine JE，etal.The diagnosisandmanagement of non-alcoholic fatty liver disease：practice guideline by the American Gastroenterological Association，American Association for the Study of Liver Diseases，and AmericanCollege of Gastroenterology［J］.Gastroenterology，2012，142（7）：1592-1609.

［9］Adams TD，Gress RE，Smith SC，et al.Long-term mortality after gastric bypasssurgery［J］.NEngl JMed，2007，357（8）：753-761.

［10］Sj?str?m L，Narbro K，Sj?str?m CD，et al.Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects［J］.N Engl JMed，2007，357（8）：741-752.

［11］EkstedtM，F(xiàn)ranzén LE，Mathiesen UL，etal.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes［J］.Hepatology，2006，44 （4）：865-873.

［12］Chen Z，Han CK，Pan LL，etal.Serum alanine aminotransferase independently correlateswith intrahepatic triglyceride contents in obese subjects［J］. DigDis Sci，2014，59（10）：2470-2476.

［13］Mathurin P，Hollebecque A，Arnalsteen L，et al.Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patientswithout advanced disease［J］.Gastroenterology，2009，137（2）：532-540.

［14］Moschen AR，Molnar C，Wolf AM，etal.Effectsofweight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokineexpression［J］.JHepatol，2009，51（4）：765-777.

［15］Burza MA，Romeo S，Kotronen A，et al.Long-term effectof bariatric surgery on liver enzymes in the Swedish Obese Subjects（SOS）study［J］.PLoS One，2013，8（3）：e60495.

［16］FuruyaCK Jr，de OliveiraCP，deMello ES，etal.Effectsofbariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease：preliminary findings after 2 years［J］. JGastroenterolHepatol，2007，22（4）：510-514.

［17］Jiménez-Agüero R，Emparanza JI，Beguiristain A，etal.Novelequation to determine the hepatic triglyceride concentration in humansbyMRI：diagnosisandmonitoringofNAFLD in obesepatientsbeforeand afterbariatric surgery［J］.BMCMed，2014，12：137.

［18］Kral JG，Bj?rntorp P，Scherstén T，etal.Body composition and adiposetissue cellularity before and after jejuno-ileostomy in severely obese subjects［J］.Eur JClin Invest，1977，7（5）：413-419.

［19］Vargas V，Allende H，Lecube A，et al.Surgically induced weight loss by gastric bypass improves non alcoholic fatty liver disease inmorbid obese patients［J］.World JHepatol，2012，4（12）：382-388.

［20］Clark JM，Alkhuraishi AR，Solga SF，etal.Roux-en-Y gastric bypass improves liver histology in patientswith non-alcoholic fatty liver disease［J］. ObesRes，2005，13（7）：1180-1186.

［21］Taitano AA，Markow M，F(xiàn)inan JE，etal.Bariatric surgery improveshistological features of nonalcoholic fatty liver disease and liver fibrosis［J］.J GastrointestSurg，2015，19（3）：429-436.

［22］Mummadi RR，Kasturi KS，Chennareddygari S，et al.Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease：systematic review and metaanalysis［J］.Clin GastroenterolHepatol，2008，6（12）：1396-1402.

［23］Caiazzo R，Lassailly G，Leteurtre E，et al.Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease：a 5-year controlled longitudinal study［J］.Ann Surg，2014，260（5）：893-898.

［24］Froylich D，Corcelles R，Daigle C，etal.EffectofRoux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy on nonalcoholic fatty liver disease：a comparative study［J］.SurgObesRelatDis，2015，12（1）：127-131.

［25］王倩，管小琴.非酒精性脂肪肝病與胰島素抵抗［J］.中國臨床康復(fù)，2006，10（36）：149-151.

［26］Edmison J，McCullough AJ.Pathogenesisofnon-alcoholic steatohepatitis：human data［J］.Clin LiverDis，2007，11（1）：75-104.

［27］Holdstock C，Lind L，Engstrom BE，etal.CRP reduction following gastric bypass surgery ismost pronounced in insulin-sensitive subjects［J］.Int J Obes（Lond），2005，29（10）：1275-1280.

［28］Vilarrasa N，Vendrell J，Sánchez-Santos R，etal.Effectofweight loss induced by gastric bypasson proinflammatory interleukin-18，soluble tumour necrosis factor-alpha receptors，C-reactive protein and adiponectin inmorbidlyobese patients［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2007，67（5）：679-686.

［29］Hafeez S，Ahmed MH.Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease：a future treatmentby choice or by chance［J］.J Obes，2013，2013：839275.

［30］HivertMF，Sullivan LM，F(xiàn)ox CS，etal.Associationsofadiponectin，resistin，and tumor necrosis factor-alphawith insulin resistance［J］.JClin EndocrinolMetab，2008，93（8）：3165-3172.

［31］Ybarra J，Bobbioni-Harsch E，Chassot G，et al.Persistent correlation of ghrelin plasma levelswith bodymass index both in stableweightconditions and duringgastric-bypass-induced weight loss［J］.Obes Surg，2009，19（3）：327-331.

［32］Drucker DJ.The role of gut hormones in glucose homeostasis［J］.JClin Invest，2007，117（1）：24-32.

［33］Lassailly G，Caiazzo R，Buob D，et al.Bariatric surgery reduces features ofnonalcoholic steatohepatitis inmorbidly obese patients［J］.Gastroenterology，2015，149（2）：379-388.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.019

A

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（2016-01-04）