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        輝瑞重磅新藥palbociclib專利分析及其創(chuàng)新思考

        2016-09-05 08:45:42馮超楊德山歐陽(yáng)雪宇孫海燕
        關(guān)鍵詞:輝瑞公司原研藥物制劑

        馮超,楊德山,歐陽(yáng)雪宇,孫海燕

        ·調(diào)查與研究·

        輝瑞重磅新藥palbociclib專利分析及其創(chuàng)新思考

        馮超,楊德山,歐陽(yáng)雪宇,孫海燕

        Palbociclib(又名 PD-0332991),商品名 Ibrance,化學(xué)名 6-乙?;?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6 抑制劑,主要通過(guò)抑制 CDK4/6活性來(lái)阻止細(xì)胞由生長(zhǎng)期(G1期)進(jìn)展到 DNA 復(fù)制期(S1期),進(jìn)而阻斷細(xì)胞 DNA 的合成,是美國(guó)輝瑞公司近來(lái)備受關(guān)注的最重要試驗(yàn)藥物之一。2015 年 2 月 3 日,輝瑞公司宣布美國(guó)食品和藥品管理局 (FDA)已經(jīng)加速批準(zhǔn)了 palbociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑作為以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的一線療法用于治療未曾接受過(guò)系統(tǒng)治療的雌激素受體陽(yáng)性(ER+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性(HER2-)絕經(jīng)期女性晚期乳腺癌,為 palbociclib 的最終上市掃清了障礙。一旦 palbociclib 獲得批準(zhǔn)上市,它將成為全球首個(gè) CDK4/6激酶抑制劑,預(yù)計(jì)年銷售值將達(dá)到 30 億 ~ 50 億美元,輝瑞公司也將借此率先撬開(kāi) CDK4/6 抑制劑市場(chǎng)[1-2]。本文通過(guò)對(duì) palbociclib 在全球及中國(guó)的專利申請(qǐng)及保護(hù)情況進(jìn)行分析,探尋輝瑞公司對(duì) palbociclib 的專利申請(qǐng)策略,以及國(guó)內(nèi)企業(yè)目前的研發(fā)方向,希望藉此能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)制藥企業(yè)在 palbociclib 相關(guān)產(chǎn)品或同類藥物的研發(fā)提供一些創(chuàng)新思路。

        筆者以德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)(WPI)、中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CNABS)和國(guó)際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)(STN)數(shù)據(jù)庫(kù)中涉及 palbociclib 的專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索,并利用最早優(yōu)先權(quán)日(OPD)、國(guó)際分類號(hào)(IPC)等字段對(duì)專利申請(qǐng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(將一個(gè)專利族視為一項(xiàng)專利申請(qǐng))。

        1 專利概況

        1.1全球?qū)@暾?qǐng)量趨勢(shì)

        截止到 2015 年 12 月 23 日,共檢索得到涉及palbociclib 的專利申請(qǐng) 83項(xiàng),首次申請(qǐng)出現(xiàn)在 2003 年(圖 1)。從全球 palbociclib 專利申請(qǐng)量發(fā)展趨勢(shì)可以看出,主要分為 2 個(gè)階段:第 1 階段為 2003 - 2010 年,這一階段的專利申請(qǐng)量較少,且大部分涉及 palbociclib 的化合物相關(guān)專利。原研企業(yè)美國(guó)輝瑞公司作為沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司的母公司,是 palbociclib 原始專利申請(qǐng)的實(shí)際專利權(quán)人。在這一階段輝瑞公司基本完成了 palbociclib核心基礎(chǔ)專利在全球的布局,已在歐洲、日本、美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)取得了關(guān)于化合物結(jié)構(gòu)的專利權(quán)(表 1)。隨著 palbociclib 在臨床試驗(yàn)中治療效果的突顯,CDK4/6 抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用引起廣泛關(guān)注,自2011 年起,涉及 palbociclib 的全球?qū)@暾?qǐng)迅速高漲,進(jìn)入了第 2 階段發(fā)展期。

        圖1 Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請(qǐng)量

        表1 輝瑞公司 palbociclib 的專利申請(qǐng)情況

        1.2全球?qū)@暾?qǐng)類型分布

        除了原研企業(yè)在化合物、化合物鹽、化合物制備方法以及晶型方面的專利申請(qǐng)之外,非原研企業(yè),尤其是國(guó)外企業(yè),則更傾向于以聯(lián)合用藥或組合物的形式將 palbociclib 作為抗癌藥物的可選項(xiàng)納入專利申請(qǐng)中或權(quán)利保護(hù)范圍內(nèi),即,在技術(shù)主題涉及抗癌方法時(shí),將 palbociclib 作為抗癌藥物的一個(gè)具體種類限定到從屬權(quán)利要求,與其他抗癌藥構(gòu)成組合物進(jìn)行聯(lián)合用藥,這種方式可能實(shí)際投入的研究工作極少,僅僅是提及 palbociclib,并沒(méi)有相應(yīng)的試驗(yàn)予以驗(yàn)證聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果,但是這一舉措?yún)s可能會(huì)對(duì)后續(xù)palbociclib 適應(yīng)證或者組合物的擴(kuò)展構(gòu)成專利壁壘,對(duì)該專利布局的完整性產(chǎn)生巨大影響(圖 2)。

        1.3Palbociclib 基礎(chǔ)專利在華分布

        2004 年 7 月 22 日,palbociclib 化合物基礎(chǔ)專利申請(qǐng)0380255.6 進(jìn)入中國(guó),開(kāi)啟了 palbociclib 基礎(chǔ)專利在華的專利布局,該化合物基礎(chǔ)專利申請(qǐng)已于 2011 年 2 月 12日被授予專利權(quán),其保護(hù)范圍主要包括 palbociclib在內(nèi)的具有相同母核結(jié)構(gòu)的近百個(gè)具體化合物及其在制備用于治療哺乳動(dòng)物由異常細(xì)胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途,以及包含上述具體化合物的藥物組合物和 palbociclib藥學(xué)上可接受的鹽。Palbociclib 原研公司又分別于 2010 年8 月 16 日和 2011 年 4 月 27 日以 0380255.6 為母案提出分案申請(qǐng) 201010255766.6 和 201110115074.6,并已分別于 2013 年 4 月 25 日和 2013 年 9 月 3 日被授予專利權(quán),其保護(hù)范圍主要是具有 palbociclib 母核結(jié)構(gòu)的馬庫(kù)什化合物及其在制備用于治療哺乳動(dòng)物由異常細(xì)胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途,以及包含上述馬庫(kù)什化合物的藥物組合物。

        Palbociclib 化合物基礎(chǔ)專利申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的同時(shí),涉及 palbociclib 化合物鹽的專利申請(qǐng)200480023494.X、涉及 palbociclib 制備方法的專利申請(qǐng)200780033416.1 以及涉及 palbociclib 晶型的專利申請(qǐng)201480009556.5 也陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段,原研企業(yè)積極展開(kāi)對(duì) palbociclib 的在華專利布局。其中,涉及 palbociclib化合物鹽的專利申請(qǐng) 200480023494.X 已于 2010 年 3 月24 日被授予專利權(quán),其保護(hù)范圍主要包括 palbociclib 的單-羥乙基磺酸鹽及其制備方法,以及包含所述鹽的藥物制劑和該鹽制備治療哺乳動(dòng)物中由異常細(xì)胞增殖、病毒或真菌感染引起的疾病或病癥以及自身免疫疾病的藥物的用途(表 2)。

        由此可見(jiàn),原研企業(yè)已取得 palbociclib 化合物及其單一衍生物鹽在國(guó)內(nèi)的專利權(quán),雖然已授權(quán)專利中涉及了藥物組合物、藥物制劑和制藥用途,但是保護(hù)范圍寬泛,涉及與具體藥物聯(lián)用的藥物組合物、涉及具體劑型的藥物制劑、制備中間體、其他衍生物等的專利申請(qǐng)仍是空白,原研企業(yè)對(duì)palbociclib 的專利布局尚未完成。

        1.4國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人對(duì) palbociclib 的專利申請(qǐng)情況

        與 palbociclib 化合物基礎(chǔ)專利申請(qǐng)最早于 2011 年2 月 12 日獲得專利權(quán)相比,直到 2014 年 palbociclib 才引起國(guó)內(nèi)企業(yè)的廣泛關(guān)注,自此以 palbociclib 為技術(shù)主題的專利申請(qǐng)不斷涌現(xiàn)。從申請(qǐng)類型可以看出,與國(guó)外企業(yè)更傾向于以聯(lián)合用藥形式設(shè)立專利壁壘不同,國(guó)內(nèi)企業(yè)提出的專利申請(qǐng)主要集中在 palbociclib 的制備方法方面,更注重對(duì)后續(xù)工業(yè)生產(chǎn)的研發(fā)和創(chuàng)新(表 3)。

        圖2 Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請(qǐng)類型分布

        表2 Palbociclib 原研公司 PCT 申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的情況

        2 創(chuàng)新思考

        從以上對(duì) palbociclib 專利情況的概述可以看出,對(duì)于palbociclib 的在華權(quán)利,目前,僅有原研企業(yè)涉及palbociclib 化合物及其羥乙基磺酸鹽的專利授權(quán),原研企業(yè)對(duì) palbociclib 的制備方法沒(méi)有獲得專利權(quán)。其他涉及palbociclib 制備方法、制藥用途、藥物制劑以及晶型等的專利申請(qǐng)仍處于在審或者等待審查狀態(tài)。因此,palbociclib 涉及制備方法、藥物制劑、晶型、中間體、組合物等方面的在華專利權(quán)仍是空白。

        對(duì)比化學(xué)藥物從化合物到晶型、組合物的基礎(chǔ)專利加上以新工藝和藥物制劑為主的后續(xù)專利形成完整專利保護(hù)網(wǎng)的常見(jiàn)專利布局,palbociclib 專利布局還處于零星、松散的狀態(tài),尚且沒(méi)有形成完整的保護(hù)網(wǎng)。由此,國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人可以從以下幾個(gè)方面尋找創(chuàng)新入口:

        2.1對(duì)已有結(jié)構(gòu)的改造

        對(duì)已有結(jié)構(gòu)的改造,即開(kāi)發(fā)所謂 me too 或 me better藥物。自 palbociclib作為 CDK4/6 抑制劑引起業(yè)內(nèi)巨大關(guān)注之后,諾華和禮來(lái)率先開(kāi)發(fā)出了類似結(jié)構(gòu)的 CDK4/6 抑制劑[3]。其中以諾華公司的 LEE011 與 palbociclib 結(jié)構(gòu)最為接近,諾華通過(guò)變換酮基的位置、從吡啶環(huán)到吡咯環(huán),以及從甲基到二甲氨基完成了對(duì) palbociclib 的結(jié)構(gòu)改造。對(duì)于禮來(lái)的 LY2835219 化合物來(lái)說(shuō),其改造位置也以吡啶環(huán)部分為主(圖 3)。

        諾華和禮來(lái)的做法為國(guó)內(nèi)企業(yè)提供了一個(gè)不錯(cuò)的研發(fā)思路,即以相同作用機(jī)制或靶點(diǎn)為出發(fā)點(diǎn),以 palbociclib 結(jié)構(gòu)為模板進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。雖然可能在開(kāi)發(fā)的過(guò)程中仍存在高投入和高風(fēng)險(xiǎn)的情況,但是經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造的化合物最有可能繞開(kāi) palbociclib 的基礎(chǔ)專利,后續(xù)的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)最低。

        表3 國(guó)內(nèi)企業(yè) palbociclib 的專利申請(qǐng)情況

        圖3 Palbociclib、LEE011 和 LY2835219 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

        2.2藥物制劑的開(kāi)發(fā)

        以輝瑞另一重磅藥物舍曲林為例,自上市銷售到專利到期,涉及舍曲林的藥物制劑專利從未停止過(guò),從通過(guò)改進(jìn)藥物輔料提供常規(guī)制劑的穩(wěn)定性等物理性質(zhì),到開(kāi)發(fā)緩控釋制劑,人們對(duì)藥效的不斷追求也為藥物制劑的開(kāi)發(fā)提供了源源不斷的動(dòng)力。從已授權(quán)的舍曲林化合物基礎(chǔ)專利可以看出,輝瑞雖然在化合物基礎(chǔ)專利中公開(kāi)了一些常規(guī)制劑,但是,在后續(xù)專利布局中還會(huì)繼續(xù)追加包括如口服制劑等常規(guī)制劑以及緩控釋制劑在內(nèi)的專利申請(qǐng)。

        就 palbociclib 而言,在基礎(chǔ)專利的說(shuō)明書中記載了本發(fā)明還包含藥物制劑,包括粉劑、片劑、丸劑等常規(guī)劑型,并且在實(shí)施例中制備得到了片劑和腸胃外制劑,但是尚且沒(méi)有涉及 palbociclib 特定劑型的專利申請(qǐng)獲得授權(quán)。目前,國(guó)內(nèi)僅有上海魯源醫(yī)藥科技有限公司于 2015 年 4 月8 日提出關(guān)于 palbociclib 胃漂浮片及其制備方法的專利申請(qǐng),國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)可以從改善穩(wěn)定性、提高生物利用度、達(dá)到緩控釋的釋藥特性等技術(shù)問(wèn)題入手,通過(guò)開(kāi)發(fā)新劑型、對(duì)藥物輔料的篩選優(yōu)化等方式獲得新的藥物制劑。由此可以大大降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和成本,弱化基礎(chǔ)專利,在必要時(shí)可以與在先專利權(quán)人進(jìn)行交叉許可或?qū)@勁?,以有效地降低企業(yè)的許可和轉(zhuǎn)讓費(fèi)用或者侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

        2.3制備工藝的優(yōu)化

        Palbociclib 化合物基礎(chǔ)專利 0380255.6 的說(shuō)明書中公開(kāi)了通式 I 化合物的合成路線,以及部分具體化合物的制備例,但是其權(quán)利要求書中并沒(méi)有請(qǐng)求保護(hù)該制備方法。此后,輝瑞公司在 2007 年提出的制備方法專利申請(qǐng)中請(qǐng)求保護(hù) 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制備,但是其法律狀態(tài)已為視為撤回??梢?jiàn),palbociclib 的制備方法在華并未取得專利權(quán)。

        由于多在確定活性化合物具有優(yōu)異藥效時(shí)提出相應(yīng)的化合物專利申請(qǐng),所以,化合物基礎(chǔ)專利中公開(kāi)的制備方法多數(shù)為僅在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上可合成該化合物的工藝路線。一旦藥物上市銷售,需要工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)原料藥時(shí),基礎(chǔ)專利中公開(kāi)的制備方法往往不能勝任這一重要角色,那么此時(shí),簡(jiǎn)化合成路線、提高終產(chǎn)品產(chǎn)率、降低生產(chǎn)成本,成為研發(fā)的重點(diǎn)以及專利申請(qǐng)的熱點(diǎn)。對(duì)于 palbociclib,從首先提出申請(qǐng)的上海博氏醫(yī)藥科技有限公司,到新增的江蘇中邦制藥有限公司,都印證了這一研發(fā)思路。

        2.4藥用鹽及其晶體

        在藥物原型化合物存在各種應(yīng)用缺陷的情況下,開(kāi)發(fā)可藥用鹽或各種晶型來(lái)改善各種理化性質(zhì)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員常常采取的研發(fā)策略。以立普妥為例,立普妥在我國(guó)受保護(hù)的專利權(quán)是 1 晶型,但是輝瑞后續(xù)還申請(qǐng)了其他 20 多種晶型,這些晶體不一定是重點(diǎn)產(chǎn)品,但是卻給國(guó)內(nèi)企業(yè)的專利規(guī)避和仿制帶來(lái)了很大的難度。

        從輝瑞的申請(qǐng)情況可以看出,其專利申請(qǐng)策略從化合物基礎(chǔ)專利到藥用鹽,再到制備方法和晶型,每一步都以化合物為基礎(chǔ)向外延伸開(kāi),織成保護(hù)網(wǎng)將 palbociclib 多方面保護(hù)起來(lái),在其他晶型和藥用鹽尚未有專利申請(qǐng)的情況下,國(guó)內(nèi)企業(yè)還有機(jī)會(huì)打破輝瑞公司將來(lái)可能構(gòu)建的專利網(wǎng)。例如,天津華洛康生物科技有限公司率先就結(jié)晶型 palbociclib游離堿水合物及其制備方法提出專利申請(qǐng)。

        3 結(jié)語(yǔ)

        基于上述分析可以看出,palbociclib 作為全球首個(gè)CDK4/6 抑制劑,其在全球以及國(guó)內(nèi)的專利布局尚未完全建立起來(lái)。從專利申請(qǐng)策略上,國(guó)內(nèi)企業(yè)在 palbociclib 已呈現(xiàn)出潛力巨大的市場(chǎng)前景之后才開(kāi)始提出申請(qǐng),其專利申請(qǐng)的速度遠(yuǎn)慢于國(guó)外企業(yè),而且,專利申請(qǐng)的類型也呈現(xiàn)出較為單一的情況,主要集中在制備方法的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化方面,這也從側(cè)面反映出目前國(guó)內(nèi)企業(yè)在研發(fā)策略和思路上的單一化。

        隨著 2015 年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》的發(fā)布,提高仿制藥質(zhì)量、推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)將成為國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行仿制藥或改良型新藥的研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。而研發(fā)質(zhì)量與后續(xù)專利申請(qǐng)的質(zhì)量以及最終專利權(quán)的穩(wěn)定性又息息相關(guān),研發(fā)質(zhì)量的提高勢(shì)必對(duì)專利申請(qǐng)的質(zhì)量產(chǎn)生正向促進(jìn)作用,從而提高授權(quán)的可能性,增強(qiáng)后續(xù)專利權(quán)的穩(wěn)定性。為此,國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)外企業(yè)成熟的研發(fā)策略和專利保護(hù)策略,從原研藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、釋藥特性等方面出發(fā),拓寬研發(fā)思路,例如,對(duì)已有結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造獲得療效更顯著的新藥,與其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合用藥達(dá)到協(xié)同增效作用,或者開(kāi)發(fā)新型藥物制劑提高生物利用度等,并以此展開(kāi)外圍專利布局,在研發(fā)的同時(shí)獲得專利權(quán),充分保護(hù)研發(fā)成果,以便在后續(xù)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占得一席之地。

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        10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.018

        100190 北京,國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥部

        馮超,Email:fengchao_3@sipo.gov.cn

        2016-04-12

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