任金鳳，趙躍，王菊仙

·綜述·

抗結(jié)核藥物研究新進(jìn)展

任金鳳，趙躍，王菊仙

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性致死傳染性疾病。MTB 主要通過侵襲肺部形成肺結(jié)核，也可能侵入人體其他器官（如骨骼、關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)和腸道等）形成肺外結(jié)核。結(jié)核病主要通過呼吸道傳播，故肺結(jié)核占臨床 TB 的 80% 以上。據(jù) WHO 最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014 年，全球新增結(jié)核病例 600 萬，其中 150 萬人死亡；耐多藥結(jié)核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）病例高達(dá) 48 萬，其中包括艾滋病陽性患者 39 萬人，結(jié)核/艾滋病（MTB/HIV）雙重感染將嚴(yán)重威脅人類的健康［1］。在中國(guó)，結(jié)核病被列為重大傳染病之一，2012 年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的調(diào)查報(bào)告顯示，未來數(shù)年內(nèi)中國(guó)將可能出現(xiàn)以耐藥菌為主的結(jié)核病流行態(tài)勢(shì)，耐藥結(jié)核病的危害日益凸顯。

傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物包括鏈霉素（streptomycin，1944年）、異煙肼（isoniazid，1952 年）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，1954 年）、利福平（rifampicin，1965 年）和乙胺丁醇（ethambutol，1968 年）等一線藥物，以及乙硫異煙胺（ethinamide）、對(duì)氨基水楊酸（4-aminosalicylic acid）、環(huán)絲氨酸（L-cycloserine）、氨硫脲（thiacetazone）、卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）和卷曲霉素（capreomycin）等二線藥物。這些抗結(jié)核藥物的使用時(shí)間已長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)，臨床應(yīng)用中也存在諸多問題，如治療周期長(zhǎng)、且對(duì) MDR-TB 無效，同時(shí)對(duì)潛伏態(tài)的結(jié)核分枝桿菌（latent tuberculosis infection，LTBI）作用也不強(qiáng)，為了有效避免治療期間出現(xiàn)耐藥性而導(dǎo)致治療失敗，目前臨床上普遍采用 3 種或 4 種抗 TB 藥物的聯(lián)合給藥方案，其治療周期通常為 6 ～ 9 個(gè)月以上。而針對(duì) MDR-TB 的治療方案更復(fù)雜，治療周期更長(zhǎng)。因此，亟需研發(fā)出新型抗結(jié)核藥物以應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核的挑戰(zhàn)。近年來，抗結(jié)核研究領(lǐng)域出現(xiàn)了很多活性優(yōu)秀的新型藥物以及候選物，本文將對(duì)這些藥物及候選物的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1　二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物

2012年12月，F(xiàn)DA 加速審批了強(qiáng)生公司的 Sirturo（貝達(dá)喹啉，bedaquiline）（圖 1）。貝達(dá)喹啉是 40 多年以來第一種以新機(jī)制上市的抗結(jié)核藥物，也是首個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)上市的治療耐多藥結(jié)核的藥物。貝達(dá)喹啉作用機(jī)制新穎，通過靶向作用于 MTB 中 ATP 合成酶，阻止結(jié)核分枝桿菌利用 ATP 產(chǎn)生能量，進(jìn)而發(fā)揮抗 MTB 作用［2］。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉可高度選擇性地作用于 MTB（選擇性系數(shù)大于 20 000），幾乎不對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性［3］。且能夠有效對(duì)抗復(fù)制期和休眠期的 MTB［4］。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉與異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合使用治療 TB 和 MDR-TB 的療效顯著，且無交叉耐藥性［5］。遺憾的是，在貝達(dá)喹啉臨床研究中，有患者死亡和心臟 QT 間期延長(zhǎng)的報(bào)道，這較嚴(yán)格地限制了貝達(dá)喹啉的使用［6］。目前，貝達(dá)喹啉還在進(jìn)行臨床III 期安全性評(píng)價(jià)。

2　硝基咪唑類抗結(jié)核藥物

與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物相比，硝基咪唑類化合物具有全新的抗菌機(jī)制及全新的結(jié)構(gòu)，對(duì) MTB 有很好的抑制效果，在抗結(jié)核藥物研究中非常具有開發(fā)前景。該類化合物主要包括PA-824、TBA-354、delamanid 等（圖 2）。

硝基咪唑并吡喃類化合物 PA-824 屬于第一代硝基咪唑類抗 TB 候選物，由瑞士諾華制藥公司研發(fā)，2002 年全球結(jié)核病研發(fā)聯(lián)盟獲得 PA-824 及硝基咪唑衍生物開發(fā)權(quán)，2008 年，PA-824 獲得美國(guó) FDA“罕用藥物”身份，用于結(jié)核病的治療。2014 年，上海復(fù)星醫(yī)藥公司獲得 PA-824 在中國(guó)的獨(dú)家授權(quán)，相關(guān)研究工作正在進(jìn)行。機(jī)制研究表明，PA-824 為前體藥物，需經(jīng)細(xì)菌代謝活化發(fā)揮療效，其具有抑制細(xì)胞壁脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成的雙重作用機(jī)制［7］。體外研究結(jié)果顯示，PA-824 具有廣譜抗 MTB 活性，對(duì) MTB 的MIC 值為（0.015 ～ 0.25）μg/ml［8］，與目前一、二線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性；與莫西沙星和吡嗪酰胺聯(lián)用療效最顯著［9］；在感染結(jié)核動(dòng)物模型試驗(yàn)中，口服效果也較為理想［10］。然而，致突變性成為 PA-824 在臨床應(yīng)用中的突出問題［11］。不過該問題有可能通過聯(lián)合用藥方案中藥物的協(xié)調(diào)作用來克服。PA-824 現(xiàn)處于 III 期臨床試驗(yàn)，有望成為具有良好臨床應(yīng)用前景的新型抗結(jié)核藥物，被認(rèn)為是近幾年抗結(jié)核藥物研究領(lǐng)域的重大突破。

圖2　硝基咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)

TBA-354，是在 PA-824 基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的第二代硝基咪唑類化合物。TBA-354 除對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感外，對(duì)其他大多數(shù)細(xì)菌不敏感；體外抗結(jié)核效果與抗結(jié)核新藥 delamanid 相似，優(yōu)于同處于 III 期臨床研究的PA-824［12］。吡啶環(huán)的引入使得 TBA-354 具有更好的溶解性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，肺結(jié)核小鼠模型研究表明，TBA-354 具有較好的生物利用度和較長(zhǎng)的半衰期，其最終半衰期為 8 ～12 h，適合每日 1 次的給藥方式［13］。TBA-354 較高的抗結(jié)核活性和優(yōu)良的代謝性質(zhì)使其成為下一代具有開發(fā)潛力的硝基咪唑類化合物。

Delamanid（OPC-67683）是 Otsuka 制藥公司為克服硝基咪唑類化合物的致突變性，而對(duì)該類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)得到的硝基二氫咪唑并噁唑類化合物。2014 年 5 月，delamanid 獲得歐盟委員會(huì)的上市許可，在其他療法因耐藥或耐受性原因而無效的情況下，該藥可以作為適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案的組成部分用于成人 MDR-TB 的治療。目前，我國(guó)南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司也正在對(duì)其進(jìn)行研究。相關(guān)機(jī)制研究表明，delamanid 通過抑制細(xì)胞壁上霉菌酸的生物合成來殺滅 MTB［14］。無論是在體外還是體內(nèi)，delamanid 對(duì)MTB 敏感型和耐藥型菌株均有良好的活性，其最小抑菌濃度（MIC）為 0.006 ～ 0.024 μg/ml［15］。Delamanid 耐藥突變率大大降低，具有比 PA-824 更有效的抗 MTB 活性與更高的安全性，目前處于 III 期臨床試驗(yàn)［16-17］。

3　噁唑烷酮類抗結(jié)核藥物

圖3　噁唑烷酮類化合物的結(jié)構(gòu)

噁唑烷酮類抗結(jié)核藥物（圖 3）的典型代表是利奈唑胺（linezolid），2000 年，利奈唑胺獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，用于治療耐革蘭陽性球菌引起的感染。后來研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺具有很好的抗 MTB 作用，但其同時(shí)具有骨髓抑制等不良反應(yīng)［18-19］，限制了它的使用。多名研究者對(duì)利奈唑胺進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造，并獲得了幾個(gè)具有深入研究?jī)r(jià)值的抗 TB 候選物，如 sutezolid、AZD-5847、radezolid 和tedizolid［20-25］。其中，sutezolid 和 AZD-5847 已進(jìn)入 II 期臨床試驗(yàn)。據(jù)報(bào)道，sutezolid 對(duì)臨床分離的敏感 MTB 和MDR-TB 均表現(xiàn)出較好的體外活性（MIC ≤ 0.5 μg/ml），其口服給藥時(shí)的體內(nèi)療效與異煙肼相當(dāng)。臨床研究結(jié)果表明，sutezolid 600 mg 每天兩次的用藥方案殺菌效果優(yōu)于 1200 mg每天四次，但有 14% 的病患出現(xiàn)短暫性的肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高［26］。AZD-5847 是由阿斯利康公司研制的首個(gè) TB 候選藥物，其 II 期臨床研究已在南非展開，但目前還沒有相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道［27］。

4　乙二胺類抗結(jié)核藥物

SQ109（圖 4）是目前唯一一個(gè)進(jìn)入臨床研究的乙二胺類抗 TB 候選物。2007 年 1 月，美國(guó) FDA 通過其快速通道藥認(rèn)定，同年，歐洲藥物管理局（EMA）和 FDA 又通過了其孤兒藥的審核。眾多研究表明，乙胺丁醇的抗結(jié)核分枝桿菌作用機(jī)制是抑制 MTB 中阿拉伯半乳聚糖和脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖的合成，與之不同，SQ109 的作用靶點(diǎn)則是 MTB 的霉菌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 MmpL3，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞壁合成過程中扮演著不可或缺的角色［28］。體外活性測(cè)試結(jié)果顯示，SQ109 對(duì) MDR-TB 和廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）均有效，而且與現(xiàn)有一線抗結(jié)核藥物（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素）聯(lián)合用藥時(shí)顯示出協(xié)同或增強(qiáng)作用，尤其與利福平聯(lián)合時(shí)，在極低濃度下，SQ109 對(duì)結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)的抑制率超過 99%，更重要的是對(duì)耐利福平菌株同樣有效。小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，SQ109 10 mg/kg 的給藥方案殺菌效果優(yōu)于乙胺丁醇 100 mg/kg 的給藥方案。目前，SQ109處于 II 期臨床試驗(yàn)［29-31］。

圖4　SQ109 的結(jié)構(gòu)

5　吩嗪類抗結(jié)核藥物

吩嗪類抗結(jié)核藥物的典型代表是氯法齊明（CFM），氯法齊明可縮短多藥耐藥結(jié)核的治療周期，但在隨后使用過程中發(fā)現(xiàn)，氯法齊明很容易在脂質(zhì)組織和器官中蓄積而造成皮膚變色，因此限制了它的臨床應(yīng)用［32］。為了解決這個(gè)問題，研究者們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列吩嗪類化合物，并從中篩選出了TBI-166（圖 5）。研究結(jié)果顯示，TBI-166 顯示出了比氯法齊明更好的抗結(jié)核活性，同時(shí)又能夠改善皮膚變色問題，目前，TBI-166 已進(jìn)入臨床前研究階段，有望成為新一代吩嗪類抗結(jié)核藥物［33-35］。

6　咪唑并吡啶氨基類抗結(jié)核藥物

咪唑并吡啶氨基化合物 Q203（圖 6），通過封閉呼吸細(xì)胞色素 bc1 復(fù)合體（為維持質(zhì)子梯度和 ATP 的合成所必需）來抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。Q203 抗菌活性潛力高，MIC 可達(dá)到納摩爾級(jí)別。小鼠模型試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Q203 具有良好的藥代性質(zhì)和安全性，是一個(gè)非常具有開發(fā)前景的抗結(jié)核候選物［36］。

7　苯并噻嗪酮類抗結(jié)核藥物

圖5　氯法齊明和 TBI-166 的結(jié)構(gòu)

圖6　Q203 的結(jié)構(gòu)

圖7　BTZ-043 和 PBTZ-169 的結(jié)構(gòu)

苯并噻嗪酮類（BTZ）化合物主要包括兩個(gè)處于臨床前研究的化合物 BTZ-043 和 PBTZ-169（圖 7）。該類化合物通過抑制 MTB 中的 DprE1 酶，阻止十異戊二烯磷酸阿拉伯糖（一種細(xì)胞壁阿拉伯多糖生物合成的必要前體）的合成，使其細(xì)胞壁溶解，最終導(dǎo)致 MTB 死亡。苯并噻嗪酮類化合物對(duì)快速生長(zhǎng)復(fù)制期的 MTB 殺滅效果優(yōu)于休眠期的MTB［37］。BTZ-043 對(duì)臨床分離的多重耐藥及廣泛耐藥菌株均有活性，其抗結(jié)核分枝桿菌 H37Rv 的 MIC 為 1 ng/ml，而異煙肼對(duì) MTB 的 MIC 為 0.02 ～ 0.2 μg/ml。PBTZ-169是新一代苯并噻嗪酮類化合物，抗結(jié)核活性是 BTZ-043 的3 ～ 7 倍，其水溶性也較前者有了很大的提高，PBTZ-169 顯示出更加優(yōu)良的抗結(jié)核活性［38］。

8　氟喹諾酮類抗結(jié)核藥物

氟喹諾酮類（fuoroquinolones，F(xiàn)Qs）藥物中環(huán)丙沙星（CPLX）、氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVLX）、加替沙星（GTLX）、司帕沙星（SPLX）、莫西沙星（MXLX）、格林沙星（GRN）、西他沙星（STFX）均具有抗 MTB 活性。該類藥物主要通過抑制 DNA 促旋酶對(duì) MTB 發(fā)揮作用。

目前對(duì)氟喹諾酮類藥物的研究主要分為兩個(gè)方向：①繼續(xù)對(duì)已上市氟喹諾酮類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到新 FQs 類修飾物；②研究結(jié)構(gòu)變幅更大的新型 2-吡啶酮（2-pyridones）化合物，開發(fā)新一代的 FQs 類藥物。

莫西沙星和加替沙星為近年上市的第四代 8-位甲氧基FQs 類藥物，因具有較好的抗 MTB 活性和較低的 MIC值，現(xiàn)作為 TB 短程治療候選藥物，正處于 III 期臨床試驗(yàn)［39-40］。

圖8　DC-159a 的結(jié)構(gòu)

DC-159a（圖 8）是一種新型 8-甲氧基 FQs 類化合物，對(duì)藥物敏感和喹諾酮類多重耐藥菌株有效，其抗 MTB 活性比莫西沙星、左氧氟沙星高。DC-159a 抗結(jié)核分枝桿菌的 MIC 為 0.06 μg/ml，活性分別是莫西沙星、左氧氟沙星的 4 倍和 8 倍；抗多重耐藥菌的 MIC 為 0.5 μg/ml，而莫西沙星、左氧氟沙星則分別為 4、16 μg/ml［41］。在應(yīng)用于MTB 及其他常見細(xì)菌感染中，DC-159a 比其他喹諾酮類藥物篩選出耐藥菌的幾率更小。小鼠感染模型數(shù)據(jù)顯示，DC-159a 用莫西沙星的一半劑量，便可達(dá)到同莫西沙星一樣的抗 TB 活性，DC-159a 是新一代比較有潛力的 FQs類抗結(jié)核藥物，目前處于臨床前研究階段［42］。

9　新型利福霉素類抗結(jié)核藥物

利福霉素類藥物主要有利福平、利福定、利福布汀、利福噴汀等，其中利福平仍是最經(jīng)典的抗 TB 藥物［43］。該類藥物是細(xì)菌 DNA 依賴 RNA 聚合酶（DDRP）抑制劑，通過抑制細(xì)菌 DDRP 而阻止 mRNA 合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。目前，研究較多的新型利福霉素類衍生物主要有利福美坦和利福拉齊（圖 9）。利福美坦為新的高效、長(zhǎng)效連氮甲基利福霉素類衍生物，與利福平相比，利福美坦抗 MTB 活性更強(qiáng)，動(dòng)物體內(nèi) t1/2更長(zhǎng)，對(duì)利福平耐藥 MTB 具有特殊活性。利福美坦安全性與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)均優(yōu)于利福平，現(xiàn)處于 III 期臨床試驗(yàn)［44-45］。利福拉齊的抗菌活性優(yōu)秀，活性比利福平強(qiáng) 16 ～ 25 倍，t1/2長(zhǎng)，可用于縮短 TB 療程。遺憾的是，利福拉齊在 II 期臨床試驗(yàn)中顯示出一定毒性而導(dǎo)致開發(fā)停止［46］。

圖9　利福美坦和利福拉齊的結(jié)構(gòu)

10　其他具有開發(fā)前景的抗結(jié)核藥物

近幾年，在抗結(jié)核領(lǐng)域還出現(xiàn)了很多其他具有抗結(jié)核潛力的化合物，包括：吡咯類衍生物中的 sudoterb（LL-3858）、BM-212；開普拉霉素核苷類天然抗生素中的移位酶 1 （TL-1）抑制劑 SQ641；肽脫甲酰酶抑制劑中的 BB3497、PDF709、PDF611；天然來源的新型抗結(jié)核抗生素硫內(nèi)酯霉素；烷磺酸基乙酸胺類中的辛磺?；阴０?；RNA 多聚酶抑制劑中的黏派洛寧 B、克拉派洛寧 A 以及從植物與海洋生物等提取的抗結(jié)核活性成分等。

11　結(jié)語

近年來，新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)取得了顯著成果。其中，最引人注意的是首個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)上市用于治療耐多藥結(jié)核的藥物貝達(dá)喹啉以及硝基咪唑類抗結(jié)核藥物中的delamanid；另外，化合物 PA-824、TBA-354、SQ109、Q203以及 BM-212、硫內(nèi)酯霉素等均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗結(jié)核活性，是比較有潛力的抗 TB 候選藥物，這些抗結(jié)核藥物及候選物為結(jié)核病的治療提供了新方案，尤其使多重耐藥、廣泛耐藥結(jié)核的有效治療以及療程的縮短成為可能，為人類有效控制結(jié)核病奠定了基礎(chǔ)。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.014

十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2014ZX09201001-011）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473098）

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合成室

王菊仙，Email：imbjxwang@163.com

2016-04-22