沈　洋　孫　韜　李泉旺　姜　敏　劉傳波　孟繁中　胡凱文

中藥聯(lián)合氬氦刀"綠色治療"模式對44例老年晚期非小細胞肺癌患者的生存影響

沈洋孫韜李泉旺姜敏劉傳波孟繁中胡凱文

目的 對老年晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者進行中藥湯劑口服聯(lián)合氬氦刀冷凍治療的生存影響進行臨床觀察分析.方法 采用前瞻性研究方法,共觀察90例老年晚期NSCLC患者氬氦刀冷凍前后生活質量的變化、局部瘤灶的復發(fā)轉移情況及生存期并進行統(tǒng)計分析.結果 治療組、對照組的中位生存期分別為14個月、11個月.根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)評分標準及生活質量評分標準(QOL),在患者術前和術后3個月、6個月生活質量變化,局部瘤灶轉移率,氬氦刀術后中位生存期及1年、18個月的生存率方面,P<0.05,治療組優(yōu)于對照組.結論中藥聯(lián)合氬氦刀的"綠色治療"模式對44例老年晚期NSCLC患者的生存影響方面具有明顯意義.

中藥; 氬氦刀; 老年; 晚期; 非小細胞肺癌; 生存影響

原發(fā)性肺癌是最常見的惡性腫瘤,約占所有腫瘤死亡的1/3,其中約2/3的肺癌患者確診時年齡已超過65歲,超過70歲的肺癌患者則為30%以上,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%～90%[1].絕大多數(shù)肺癌患者確診時已屬晚期,并且存在不同程度的轉移,治療的耐受性差,而如何合理有效地治療老年肺癌成為當務之急.1994年美國成功研制一種新型超低溫介入冷凍治療設備---氬氦靶向手術治療系統(tǒng)(簡稱氬氦刀),并于1998年進入中國市場.該系統(tǒng)融合航天、生物傳感、電子計算機、適形監(jiān)控和靶向治療等多項技術,是第一個兼?zhèn)涑蜏睾蜔嵝p重功能的醫(yī)療系統(tǒng).筆者團隊在氬氦刀聯(lián)合中藥治療老年肺癌方面積累了大量臨床經驗,取得了較好的臨床療效,現(xiàn)將該治療模式下老年晚期NSCLC患者生存影響方面的相關臨床研究報道如下.

1　對象與方法

1.1研究對象

2012年1月至2014年7月在東方醫(yī)院腫瘤科病房或門診已行肺癌氬氦刀手術的患者,分為治療組和對照組,治療組為氬氦刀術后服用中藥湯劑干預,對照組氬氦刀術后未服用中藥湯劑.按納入標準共觀察患者100例,失訪10例,有效病例90例,治療組:44例,對照組:46例.臨床分期:兩組均為ⅢB或Ⅳ期.兩組性別構成比方面,治療組男性30例(63.18%),女性14例(31.82%),對照組男性34例(73.91%),女性12例(26.09%),經過X2檢驗,P>0.05.治療組平均年齡(72.55±5.74)歲,中位年齡72歲,對照組平均年齡(73.26±5.61)歲,中位年齡73.5歲,經過Wilcoxon秩和檢驗,P>0.05.病理類型方面,治療組與對照組無差別.以上一般資料經統(tǒng)計學處理,性別構成比、年齡、病理類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05).

1.2納入標準

(1)經影像學和病理學確診為非小細胞肺癌并且臨床分期為ⅢB及Ⅳ期患者;(2)年齡≥65歲,自愿接受本實驗治療者;(3)經臨床評價,不能耐受外科手術及放化療;或不能繼續(xù)耐受放化療,且病灶依然存在者;(4)功能狀態(tài)評分≥50分;(5)中醫(yī)證候為氣陰兩虛,痰瘀互結者;(6)依從性好,能合作觀察各項指標,遵醫(yī)囑定期復查.

1.3排除標準

(1)術前病灶局部已經經過氬氦刀冷凍治療、熱消融治療,或使用其他局部治療者;(2)有嚴重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病及精神病患者;(3)拒絕接受本課題的治療方案者.

1.4終止標準

(1)治療期間出現(xiàn)對中藥過敏以及氬氦刀治療出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥,危及生命者;(2)患者使用了研究方案中不允許的治療;(3)患者要求退出本臨床觀察試驗者.

1.5治療方法

治療組:在CT引導下經皮肺穿刺氬氦刀冷凍術,聯(lián)合術后中藥干預治療及支持治療.方藥組成:生黃芪30 g、北沙參15 g、豬苓30 g、茯苓30 g、天冬15 g、麥冬15 g、五味子10 g、浙貝母15 g、生半夏10 g(先煎0.5小時)、丹參15 g、三七粉另包6 g.每天2次,每次1袋(200 mL,北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院中藥房代煎),術后服用3個月.對照組:在CT引導下經皮肺穿刺氬氦刀冷凍術進行冷凍治療.兩組術后均給予支持治療,包括予西藥抗炎、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、止血等處理,未予中藥干預治療.

1.6觀察指標

本研究主要觀察中藥能否讓老年晚期NSCLC氬氦刀冷凍術后的患者在生存方面獲益,包括3個指標:生活質量評價[主要采用Karnofsky行為狀況評分標準及生活質量(QOL)評價標準共同評價患者生活質量的改善]、局部瘤灶復發(fā)轉移率、氬氦刀術后中位生存期及1年、18個月的生存率.

1.7療效評價標準

1.7.1標準一 以國際通用的Karnofsky(Karnofsky Performance Status,KPS)行為狀況評分標準為指標(參照《實用腫瘤內科學》第二版[2]),在氬氦刀冷凍前及加入"冷凍后"3月、6月均予評分.A:提高,較術前評分增加>10分.B:穩(wěn)定,較術前評分增加或減少不及10分.C:降低,較術前評分減少≥10分.

1.7.2標準二 生活質量評分(QOL)標準.生活質量記分表是參照張?zhí)鞚?、徐光偉主編《腫瘤學》[3]制定的評分標準,生活質量分級:生活質量滿分為60分,生活質量極差的為<20分,差的為21～30分,一般的為31～40分,較好的為41～50分,良好的為51～60分.計算良好率=(好+較好)/總例數(shù)X100%.記錄術前、術后3個月、術后6個月生活質量評分.

1.8 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件做相應的統(tǒng)計分析,行為狀況評分及生活質量評分采用Wilcoxon秩和檢驗,復發(fā)轉移率采用卡方檢驗.P=0.000<0.05具有統(tǒng)計學意義.生存分析方面,患者1年、18個月生存率,術后中位生存期,采用乘積極限法(Kaplan-Meier法)中的Log-rank檢驗計算兩組中位生存期估計值,采用壽命表法(life table method)計算生存率,并繪制生存曲線.

2　結果

2.1Karnofsky行為狀況評分的變化

治療組與對照組肺癌患者氬氦刀術后3個月、6個月卡氏評分較治療前變化情況見表1.(若患者術后生存期未到3個月或6個月者,3個月或6個月時的卡氏評分為0,較術前評分比較均為降低).經過Wilcoxon秩和檢驗,氬氦刀術后3個月兩組卡氏評分變化P=0.035<0.05,差異有統(tǒng)計學意義,治療組在卡氏評分提高方面優(yōu)于對照組;氬氦刀術后6個月兩組卡氏評分變化P=0.000<0.01,差異有統(tǒng)計學意義,治療組卡氏評分顯著優(yōu)于對照組.

表1　兩組患者氬氦刀術后3個月、術后6個月Karnofsky行為狀況評分變化表

2.2生活質量(QOL)評價

根據(jù)生活質量記分表及生活質量分級標準[3],記錄術前、術后3個月、術后6個月生活質量評分,見表2.兩組術前QOL評分經過Wilcoxon秩和檢驗,P=0.764>0.05,差異無統(tǒng)計學意義.術后3個月,治療組中41例患者存活,對照組中41例患者存活,經過Wilcoxon秩和檢驗,P=0.001<0.01,兩組術后3個月QOL評分差異有統(tǒng)計學意義,可認為治療組術后3個月QOL評分顯著優(yōu)于對照組.6個月后,治療組中40例患者存活,對照組中37例患者存活,經過Wilcoxon秩和檢驗,P=0.000<0.01,兩組術后6個月QOL評分存在顯著統(tǒng)計學差異,可認為治療組術后6個月QOL評分顯著優(yōu)于對照組.綜上,無論從Karnofsky行為狀況評分標準,還是生活質量(QOL)評價標準評價兩組患者生活質量改善情況來看,治療組均優(yōu)于對照組.

2.3復發(fā)轉移率

復發(fā)率為復發(fā)人數(shù)占總人數(shù)的百分比,轉移率為轉移人數(shù)占總人數(shù)的百分比.兩組復發(fā)轉移統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表5.復發(fā)率方面,經過X2檢驗,P=0.283>0.05,無統(tǒng)計學差異;轉移率方面,經過X2檢驗, P=0.033<0.05,差異有統(tǒng)計學意義,可認為治療組在控制氬氦刀術后3個月轉移率方面優(yōu)于對照組.

2.4患者1年、18個月生存率,術后中位生存期

兩組患者中位生存期及1年、18個月生存率具體見表6.根據(jù)表6及圖1可得到:截止到隨訪時,治療組患者死亡19例,存活25例,通過軟件估算中位生存期為14個月,95%CI(6.253,21.747);截止到隨訪時,對照組患者死亡22例,存活24例,通過軟件估算中位生存期為11個月,95%CI(5.272,16. 728),兩組時序檢驗結果:X2=4.530, P=0.033<0.05,因此兩組生存差異有統(tǒng)計學意義.可認為在生存期獲益方面,治療組優(yōu)于對照組.

表2　兩組患者術前、術后3個月及6個月QOL評分

表3　兩組患者氬氦刀術后3個月復發(fā)率、轉移率統(tǒng)計表

表6　兩組患者生存期估計

圖1　兩組患者生存曲線圖

3　討論

根據(jù)文獻報道,老年肺癌的發(fā)病率逐年上升,中位發(fā)病年齡71歲[4],本研究兩組的中位發(fā)病年齡分別為72歲和74歲,與國外報道基本一致,80%的肺癌患者在確診1年后死亡[5],隨著年齡的增長,老年人各組織器官發(fā)生了不同程度的退行性病變或器質性病變,對各種應激反應和耐受性相對較差,多數(shù)無法耐受手術及放化療,對這部分患者的治療目標主要是改善生活質量、降低復發(fā)轉移率、提高生存率及延長生存時間,從而提高總的生存質量.

在本研究的試驗設計方面,由于近年來真實世界研究引起了醫(yī)務工作者的關注,結合本研究中服中藥湯劑一組在中醫(yī)單位進行研究,不排除一定的安慰劑效應.本研究在設計方面是根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施,開展長期評價,并注重有意義的結局治療,以進一步評價干預措施的外部有效性.患者對診療的選擇完全取決于病情和自己意愿,是一個非隨機、開放性、不使用安慰劑的非盲試驗,雖然與現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境更接近,結果也相對真實可靠,但也由于"開放"產生了一定的觀察者偏倚.目前只有RCT能為該項治療提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù),為了消除這些安慰劑效應和觀察者偏倚,彌補該試驗的不足,因而該項研究下一階段將開展嚴格的RCT研究.

本研究中90例患者發(fā)病時已屬IIIB/IV期,不具備手術根治條件,且均是經放療、化療、靶向藥物等治療失敗尋求微創(chuàng)治療.Kernofsky評分提高和QOL改善與預后有密切關系[6],氬氦刀術后3個月和術后6個月,口服湯藥的一組患者可以在體力狀況及生活質量的提高方面較未口服中藥者獲益,這提示了中醫(yī)藥參與晚期NSCLC全程治療的有效性與必要性.復發(fā)、轉移率是根據(jù)兩組患者氬氦刀術后3個月隨訪資料得出,以術前影像學資料作為參照,根據(jù)術后3個月影像學資料,包括肺部增強CT、全身PET-CT檢查,若冷凍部位腫瘤再次增大或者代謝活性再次增強,考慮局部復發(fā);以術前影像學資料作為參照,若術后3個月在其他器官,如腦、肝、腎上腺、骨等器官發(fā)現(xiàn)新的瘤灶,考慮轉移.若生存期小于3個月,且在生存期內發(fā)生復發(fā)轉移者,按復發(fā)轉移計算.由于腫瘤的惡性程度高,患者年齡較大,身體機能及免疫系統(tǒng)低下,短期口服中藥在控制局部復發(fā)方面仍受到限制,但控制轉移方面,中藥可以發(fā)揮積極的作用.

生存期方面,本研究采用中位生存期來描述總生存期,臨床研究中一般有兩個研究起點,第一是以患者確診肺癌的時間作為起點,第二是以患者氬氦刀手術時間作為起點,但是在臨床實踐過程中,患者在氬氦刀手術前、確診肺癌后經過一段時間、多種手段的治療,如放療、化療、生物治療等,而這段氬氦刀手術前的生存期并不能反映氬氦刀手術對生存期延長的貢獻,所以將研究起點定為氬氦刀手術當日更為合理.生存率方面,數(shù)據(jù)明顯提示口服中藥湯劑對于提高患者生存率具有顯著價值.兩組患者生存期均得到延長,治療組中位生存期達14個月,高于對照組的中位生存期11個月.根據(jù)世界范圍內一個大樣本多中心隨機臨床實驗報道[7],進展的NSCLC患者使用至少1種化療藥物,同時給予最佳支持治療及靶向藥物治療,最終隨訪統(tǒng)計報道中位生存期僅為9.2月.另一外文文獻報道:老年晚期患者無治療的中位生存期僅為7.15個月[8],治療后的中位生存期也不超過9個月[9].《NCCN NSCLC指南(2015年版)》提出:晚期NSCLC常規(guī)治療后只有8～10個月的中位生存期.而氬氦刀局部冷凍消融較化療更能讓已經失去手術機會的老年晚期NSCLC患者獲益,并且中藥治療具有穩(wěn)定瘤體的作用,在氬氦刀術后聯(lián)合使用較單獨行氬氦刀冷凍術更能獲益.

中醫(yī)的辨證施治往往體現(xiàn)在"理""法""方" "藥"的辨證選擇上.該病的中醫(yī)證候之"理"主要以痰(痰熱、痰濕)、虛(氣虛、陰虛)、血瘀為主,故"益氣養(yǎng)陰、化痰活血"是肺癌的治本之"法".方義及藥物分析:生黃芪甘,微溫,補益肺氣;北沙參性甘,微苦,微寒,有養(yǎng)陰清肺、益胃生津之效;天冬、麥冬兩藥合用,能養(yǎng)陰潤燥,潤肺生津;五味子酸甘、溫,祛痰;茯苓、豬苓合用,有利水消腫、滲濕健脾功效;生半夏燥濕化痰,生半夏為本方特色用藥之一,也是著名中醫(yī)外科專家王沛教授的經驗用藥,有化痰散結消腫之功;浙貝母苦寒,歸肺、心經,功能為清熱化痰,開郁散結,可以克服腫瘤的抗藥性,加強細胞毒類藥物對腫瘤細胞的殺傷,并長期維持其敏感性[10];丹參、三七粉合用,能祛瘀止痛,活血補血.以上諸藥配合,隨證加減.

腫瘤"綠色治療"主要是以年老體弱、不耐外科手術及放化療不成功患者為對象,采用"局部微創(chuàng)手術+天然中藥"治療手段,其治療的不良反應不應超過疾病本身帶來的痛苦,最大限度保護人體結構和功能,有效消除腫瘤病灶,體現(xiàn)了"低損傷、易耐受、療效好"的綠色治療特色.因此老年晚期NSCLC患者氬氦刀冷凍術后口服中藥的"綠色治療"模式對改善患者生活質量、降低轉移率、提高生存率及延長生存時間等方面具有明顯意義.

綜上,根據(jù)惡性腫瘤"綠色治療"模式,提出"三步走原則":第一步,由于老年晚期肺癌患者生存期有限,所以需要"急則治其標",及時采用局部治療,快速消除局部腫瘤負荷,使用先進的微創(chuàng)技術及傳統(tǒng)中醫(yī)藥相結合,快速降低局部邪氣對人體的消耗并激發(fā)全身免疫反應;第二步,"緩則知其本",術后應用中藥全身調理,扶正祛邪,改變人體正氣與局部邪氣的力量對比,使腫瘤患者獲得較長的生存期和生存質量;第三步,調整患者體質狀態(tài),改變患者腫瘤的內環(huán)境,使之不利于癌癥的生存,預防再發(fā).該臨床研究再次驗證了惡性腫瘤的"綠色治療"模式,因此筆者認為,將氬氦刀冷消融與中藥治療聯(lián)合的"綠色治療"模式將成為適用于老年晚期NSCLC患者的治療新模式.

[1] Anglim PP,Alonzo TA,Laird-offringa IA.DNA Methylation-based biomarkers for early detection of non-small cell lung cancer:an update[J].MolCancer,2008,7(1):81.

[2] 周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京.人民衛(wèi)生出版社,2000:34.

[3] 張?zhí)鞚?徐光煒.腫瘤學[M].天津:天津科學技術,2005:2791.

[4] Geridelli C,Langer C,Mauibe P,et al.Lung cancer in the elderly[J].J Clin Oncol,2007,25(14):1898-1907.

[5] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics[J]. CA Cancer J clip,2005,(55):74-108.

[6] Montazeri A,Mikoy R,Hole D,et al.Quality of life in lung cancer patients as a important prognostic factor[J].Lung Cancer,2001,3(2-3):223-240.

[7] Kiely BE,Alam-M,Blinman p,et al.Estimating typical,best case and worst-case life expectancy scenarios for patients starting chemotherapyforadvancednon-small-celllungcancer:A systematic review of contemporary randomized trials[J].Lung Cancer,2012,77(3),537-544.

[8] Wao H,Mhaskar R,Kumar A,et al.Survival of patients with non-small cell lung cancer without treatment:a systematic review and meta-analysis[J].Syst Rev,2013,(2),2-10.

[9] de Marinis F,Pereira JR,Fossella F,et al.Lung Cancer Symptom Scale outcomes in relation to standard efficacy measures:an analysis of the phase III study of pemetrexed versus docetaxel in advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008, 3(1):30-36.

[10] 胡凱文,鄭洪霞,齊靜,等.浙貝母堿逆轉白血病細胞多藥耐藥的研究[J].中華血液學雜志,1999,(12):33-34.

(本文編輯:董歷華)

Survival effect of 44 cases of elderly patients with advanced NSCLC:A"Green Therapeutic"mode combined with both percutaneous cryoablation and TCM herbal formula

SHEN Yang,SUN Tao,LI Quan-wang,et al. Oncology Department,Dongfang Hospital,Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078,China
Corresponding author:HU Kai-wen,E-mail:kaiwenh@163.com

Objective To observe the survival effect of TCM herbal formula with percutaneous cryoablation therapy in elderly advanced non-small cell lung cancer.Methods 90 patients with elderly advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)were divided into treatment group(n=44)and control group(n=46)according to the patients'wishes to observe,statistical recordings of changes of life quality,the probability of tumor recurrence,metastasis as well as lifetime.Results The survival median in the treatment group and control group is 14 months,11 months respectively.According to Karnofsky functional status grading standard and quality of life marking standard(QOL),the treatment group was superior to control group in the quality of life changes of preoperative and postoperative 3 months,6 months,the metastasis rate local tumor,the median surial time after percutaneous cryoablation and the survival of 1 year,18 months(P<0.05).Conclusions The"Green Therapeutic"mode combined with TCM herbal formula and percutaneous cryoablation has significant meaning in the survival effect for 44 cases of elderly patients with advanced NSCLC.

TCM herbal formula; Percutaneous cryoablation; Elderly; Advanced; Nonsmall cell lung cancer; Survival effect

R242

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.01.007

北京中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合腫瘤治療協(xié)同創(chuàng)新中心(2013-XRCX-05)

100078 北京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院[沈洋(博士研究生)、孟繁中(碩士研究生)];北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腫瘤科(孫韜、李泉旺、姜敏、劉傳波、胡凱文)

沈洋(1986-),2014級在讀博士研究生.研究方向:中西醫(yī)結合防治腫瘤.E-mail:Doctor_Alex@ 163.com

胡凱文(1964-),博士,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導師.中國生命關懷協(xié)會副會長,中華中醫(yī)藥學會腫瘤專業(yè)委員會副主任委員,中華冷凍治療學會副主任委員兼秘書,北京中醫(yī)藥學會腫瘤專業(yè)委員會副主任委員,中國宋慶齡基金會理事,世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會腫瘤專業(yè)委員會理事.研究方向:中西醫(yī)結合防治腫瘤. E-mail:kaiwenh@163.com

2015-08-10)