劉聲蘋首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)：麻醉科，北京101149

舒芬太尼靜脈注射引起老年患者呼吸抑制的半數有效劑量

劉聲蘋
首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)：麻醉科，北京101149

目的測定老年患者單獨注射舒芬太尼或給予小劑量咪達唑侖時引起呼吸抑制的半數有效劑量（ED50）。方法選擇2014年10月～2015年10月于首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)：擇期擬行全麻腹部手術老年患者60例，年齡65～80歲。采用隨機數字表法，將患者分為兩組，每組各30例。S組給予單次靜脈注射舒芬太尼，MS組先靜脈注射咪達唑侖，5 min后再給予舒芬太尼。舒芬太尼劑量按序貫法確定，起始劑量分別為0.12 μg/kg和0.05 μg/kg，梯度劑量分別為0.01、0.005 μg/kg。MS組每例患者所用咪達唑侖的劑量為0.03 mg/kg。采用雙盲法觀察并記錄患者的呼吸抑制情況，呼吸抑制的標準為SpO2≤92%和/或RR＜10次/min。計算舒芬太尼的ED50及其95%可信區(qū)間（CI）。結果S組致呼吸抑制的ED50為0.13 μg/kg，95%CI為0.125～0.139 μg/kg。MS組致呼吸抑制的ED50為0.06 μg/kg，95%CI為0.057～0.063 μg/kg。結論老年患者單次單純靜脈注射舒芬太尼導致呼吸抑制的ED50為0.13 μg/kg，舒芬太尼伍用咪達唑侖時引起呼吸抑制的ED50降為0.06 μg/kg。

舒芬太尼；咪達唑侖；呼吸抑制；半數有效劑量

[Abstract]Objective To observe the median effective dose(ED50)of Sufentani1 intravenous injection a1one or combined with sma11 dose of Midazo1am for e1der1y patients.Methods 60 cases of e1der1y patients aged 65-80 underwent se1ected genera1 anesthesia abdomina1 operation in Beijing Luhe Hospita1,Capita1 Medica1 University from October 2014 to October 2015 were divided into two groups according to random number tab1e,each group had 30 cases.Group S was given Sufentani1 intravenous injection a1one,group MS was given Midazo1am intravenous injection first1y,5 min 1ater given Sufentani1.The dose of Sufentani1 was determined by up-and-down sequentia1 trai1.The initia1 dose was set at 0.12 μg/kg and 0.05 μg/kg in group S and group MS respective1y,the dosage gradient was 0.01,0.005 μg/kg.The dose of Midazo1am in group MS was 0.03 mg/kg.The respiratory depression situation was observed and recorded by doub1eb1ind method.The standard of respiratory depression was defined as SpO2≤92%and/or RR＜10 times/min.ED50and 95%confidence interva1(CI)of respiratory depression was ca1cu1ated.Results The ED50and 95%CI of Sufentani1 caused respiratory depression was 0.13 μg/kg and 0.125-0.139 μg/kg in group S respective1y.The ED50and 95%CI in group MS was 0.06 μg/kg and 0.057-0.063 μg/kg.Conclusion The ED50of Sufentani1 intravenous injection a1one induced respiratory depression in e1der1y patients is 0.13 μg/kg.The ED50of Sufentani1 combined with Midazo1am is dec1ined to 0.06 μg/kg.

[Key words]Sufentani1;Midazo1am;Respiratory depression;ED50

阿片受體是介導外源性阿片類物質鎮(zhèn)痛及內源性阿片肽生物學效應等作用的受體，主要分布在與情緒相關區(qū)域及痛覺傳導區(qū)，集中分布在大腦導水管周圍灰質、內側丘腦、脊髓羅氏膠質區(qū)和杏仁核等[1]。芬太尼族作為常用的阿片受體激動劑，主要激動μ受體。芬太尼族類藥物包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等，已廣泛應用于臨床麻醉手術[2]。舒芬太尼為鎮(zhèn)痛作為最強的芬太尼族類藥物，雖然相對其他芬太尼族類藥物的呼吸抑制時間短，但仍對呼吸系統(tǒng)有一定影響[3]。腹部手術創(chuàng)傷較大，患者疼痛和不適感較強烈，且老年人呼吸儲備功能下降，并發(fā)癥多，為了配合手術的順利完成，有些患者常需要咪達唑侖和舒芬太尼輔助鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，舒芬太尼和咪達唑侖均有不同程度的呼吸抑制作用，術中有可能導致患者呼吸抑制，誘發(fā)呼吸功能不全或呼吸衰竭，給患者帶來風險。因此，了解患者腹部手術時單用舒芬太尼或聯合使用咪達唑侖引起呼吸抑制的半數有效劑量（ED50），可以在不引起患者呼吸抑制的前提下，最大程度地減輕手術疼痛，緩解患者焦慮，提高臨床工作的安全性。本研究選擇擇期于首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)：（以下簡稱“我：”）全身麻醉下實施腹部手術的老年患者為研究對象，探討舒芬太尼引起呼吸抑制的ED50，為麻醉決策及麻醉安全提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

獲得患者及患者家屬的知情同意后，選擇2014年10月～2015年10月于我：擇期行氣管插管麻醉下實施腹部手術老年患者60例，年齡65～80歲，ASAⅠ～Ⅱ級。排除標準：肥胖或存在其他解剖異常預測為困難氣道者；合并有呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；合并有影響血氧飽和度（SpO2）測定因素的患者；有苯二氮類藥物或阿片類藥物過敏史或長期服用者；長期酗酒者；有精神疾病依從性較差的患者。采用隨機數字表法將患者分為舒芬太尼組（S組）和咪達唑舒芬太尼組（MS組），每組30例。所有患者入室前均不給予任何術前用藥。記錄患者身高、體重。本研究經我：醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1藥物枸櫞酸舒芬太尼（1 mL，50 μg）使用生理鹽水稀釋至1 μg/mL；咪達唑侖（1 mL，5 mg）使用生理鹽水稀釋至0.5 mg/mL。其他靜脈快速誘導藥物和全身麻醉維持用藥。

1.2.2技術路線所有患者常規(guī)進行術前準備，入室后自主呼吸室內空氣，開放前臂靜脈，勻速輸注乳酸鈉林格液10 mL/（kg·h）。常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓（NIBP）、心電圖（ECG）、心率（HR）、SpO2，以旁流法測定呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）波形監(jiān)測患者呼吸頻率（RR）。將監(jiān)測PetCO2波形的采氣探頭置于患者鼻孔內約1 cm，觀察并計數呼吸過程中CO2波形。備好氣管內插管全身麻醉所有藥物和用具，隨時準備轉入靜脈快速誘導程序。準備完善后，一名麻醉醫(yī)生在氣管內插管全麻前20 min內給予相應的試驗藥物，另一名麻醉醫(yī)生負責觀察記錄患者的呼吸抑制情況，兩名麻醉醫(yī)生之間互為雙盲，互不知曉對方的具體操作情況，不得干預對方試驗操作的進行。負責靜脈注射試驗藥物的麻醉醫(yī)生在進行下一例試驗前根據記錄表患者是否存在呼吸抑制調整舒芬太尼的使用劑量。

S組單次靜脈注射已稀釋的舒芬太尼，MS組靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg，5 min后單次靜注舒芬太尼，經三通勻速注射藥液，兩組的注射時間均設定為20 s。注射后觀察患者的呼吸20 min，注意患者是否出現呼吸抑制。兩組舒芬太尼的注射劑量均按序貫法確定[2]：根據預實驗的結果S組和MS組舒芬太尼初始劑量分別為0.12 μg/kg和0.05 μg/kg，梯度劑量分別為0.01、0.005 μg/kg。下一例患者舒芬太尼的注射劑量取決于前一例患者對舒芬太尼的反應，患者是否出現呼吸抑制。如果前一例患者并未出現呼吸抑制則下一例患者舒芬太尼的注射劑量增加一級；如果前一例患者已經出現呼吸抑制則下一例患者舒芬太尼的注射劑量降低一級。計算ED50的第一例患者為發(fā)生呼吸抑制的前一例患者，從序貫圖上獲得≥7個拐點時結束研究[4-5]。呼吸抑制的診斷標準為：血氧飽和度（SpO2）≤92%和/或呼吸頻率（RR）＜10次/min[6]。當患者出現呼吸抑制時，立即給予吸氧，囑患者深呼吸，并迅速轉入靜脈快速誘導程序。未出現呼吸抑制的患者根據手術準備情況進入靜脈快速誘導程序。

ED50的計算方法為[7]：統(tǒng)計舒芬太尼各劑量下引起抑制有效數（r）和無效數（s），計算各劑量的對數（x）及患者合計數（n），引起呼吸抑制有效數率（p），兩相鄰劑量對數的差值（d），按半數效量序貫法計算公式計算ED50及其95%可信區(qū)間（CI）：ED50的對數值：1gED50=∑nx/∑n；ED50的標準誤：S1gED50=d[∑p（1-p）/（n-1）]1/2；ED50對數值的95%CI：（1gED50-1.96S1g ED50，1gED50+1.96S1gED50）。各對數值取反對數即得ED50及其95%CI。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、身高、體重等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（x±s）

2.2序貫試驗情況

在S組中，舒芬太尼的注射劑量為0.132 μg/kg時患者出現呼吸抑制，將其上一例注射劑量為0.12 μg/kg作為計算ED50的第1例患者。MS組中舒芬太尼的注射劑量為0.055 μg/kg時患者出現呼吸抑制，將其上一例注射劑量為0.05 μg/kg作為計算ED50的第1例患者。隨著舒芬太尼注射劑量的增加，兩組發(fā)生呼吸抑制的例數也相應增加。其中S組有15例患者出現呼吸抑制，MS組有14例患者出現呼吸抑制（圖1、2）。

S組在舒芬太尼注射劑量為0.12～0.16 μg/kg時，患者出現呼吸抑制。MS組在舒芬太尼注射劑量為0.055～0.07 μg/kg時，患者出現呼吸抑制。根據以上公式計算，S組和MS組舒芬太尼引起呼吸抑制的ED50及其95%CI為別為0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）和0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。

圖1　S組序貫試驗

圖2　MS組序貫試驗

3　討論

腹部手術創(chuàng)傷較大，患者疼痛和不適感較強烈，術中可以使用一定劑量的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥，降低患者的應激反應，減緩患者手術過程中的疼痛程度及緊張焦慮情緒，提高患者的手術過程中的舒適度[8-9]。但同時鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的過度使用也可引起呼吸抑制和低氧血癥[10]，成為麻醉管理中的安全隱患。老年人往往呼吸儲備功能下降，肺活量減少，殘氣量和功能殘氣量增加，最大通氣量減少及氣體交換受限。另外，老年人呼吸系統(tǒng)的化學感受器和神經感受器敏感性降低，對相應刺激應答遲緩，對缺氧和酸堿平衡調節(jié)能力差[11]。

舒芬太尼是目前最強的阿片受體激動藥，與芬太尼相比，等效劑量的舒芬太尼引起呼吸抑制的效應弱，臨床上使用較為廣泛。叢露等[12]報道，舒芬太尼導致呼吸抑制的程度與劑量相關，但We1chew等[13]認為，舒芬太尼在臨床鎮(zhèn)痛劑量下即可引起呼吸抑制。有研究報道舒芬太尼誘發(fā)患者呼吸抑制的藥效學與年齡因素有關，老年人對CO2蓄積和缺氧的耐受能力較差，對舒芬太尼誘發(fā)的呼吸抑制更為敏感[14]。舒芬太尼通過激動腦干呼吸中樞μ2受體產生劑量依賴性呼吸抑制，延長呼吸周期，降低呼吸頻率和潮氣量，降低呼吸中樞對二氧化碳的反應性，從而導致動脈血二氧化碳分壓升高，低氧血癥。大劑量時可使患者呼吸停止，出現患者意識清楚卻不能激發(fā)呼吸動作的情況。靜脈注射后92%的舒芬太尼與血漿蛋白結合[15]，主要經肝臟中肝微粒體酶代謝。研究表明，舒芬太尼單次靜脈注射后血漿濃度和效應室濃度的平衡時間約為6 min[16]，故本研究設定觀察時間為20 min，充分有效觀察舒芬太尼單次靜脈注射后對呼吸的影響。

本研究結果表明，S組和MS組舒芬太尼引起成年患者呼吸抑制的ED50及其95%CI分別為0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）、0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。舒芬太尼復合咪達唑侖對呼吸抑制的疊加作用，導致MS組ED50明顯低于S組，可見麻醉中應當重視咪達唑侖的呼吸抑制作用。吳希珠等[18]測定在仰臥位無手術刺激條件下單用舒芬太尼或復合咪達唑侖時致中青年女性呼吸抑制的ED50均高于本研究中的ED50值，提示舒芬太尼誘發(fā)患者呼吸抑制的藥效學與患者年齡相關，老年患者對舒芬太尼誘發(fā)的呼吸抑制更為敏感，這與夏智群等[14]的研究結果一致。另外，本研究是在患者呼吸室內空氣的條件下進行的，臨床麻醉中吸氧狀態(tài)的患者SpO2監(jiān)測往往會有滯后現象，即使在SpO2正常的情況下，患者仍可能存在呼吸抑制，僅表現為動脈血二氧化碳分壓升高，故應引起特別注意[19]。

本研究采用隨機雙盲法進行觀察，在一定程度上避免了人為偏倚，觀察結果具有一定的客觀性。但也存在一些不足之處，在本研究中只對SpO2及RR進行監(jiān)測，未能對潮氣量進行監(jiān)測。另外，序貫法適用于較少病例數半數有效劑量的計算，而應用于95%有效劑量（ED95）的計算往往需更大量病例和更多劑量梯度的Probit回歸分析[20]，在本研究基礎之上增加樣本數量，并針對不同年齡、性別、合并癥及手術類型進行分組分析，尚有待于進一步研究。

綜上所述，單用舒芬太尼和伍用咪達唑侖0.03mg/kg引起老年患者呼吸抑制的ED50及其95%CI分別為0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）和0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。該數據對全麻腹部手術時老年患者舒芬太尼和咪達唑侖的使用提供了較為可靠的參考依據。

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ED50of sufentanil-induced resPiratory dePression of elderly Patients

LIU Shengping
Department of Anesthesio1ogy,Beijing Luhe Hospita1,Capita1 Medica1 University,Beijing101149,China

R614

A

1673-7210（2016）04（a）-0050-04

（2016-01-02本文編輯：程銘）