孫麗麗，張　瑤，高　虎

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京　100081)

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凝血酶抑制劑達比加群酯的合成進展

孫麗麗，張瑤，高虎

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京100081)

達比加群酯是一種新型凝血酶抑制劑，用于預(yù)防急性靜脈血栓，具有廣闊的市場前景。目前主要以3-硝基-4-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)氨化、酰氯化、酰胺化、氫化、環(huán)化、成脒、酰化制備該化合物。其中，氫化、環(huán)化、成脒反應(yīng)條件的優(yōu)化是該化合物合成領(lǐng)域的研究重點。本文對目前達比加群酯的主要合成方法進行了綜述。

達比加群酯；合成路線

達比加群酯(Dabigatran etexilate, 1)，商品名為Pradaxa，是德國勃林格·殷格翰公司開發(fā)的新型凝血酶抑制劑，2008年首先在德國和英國上市，用于預(yù)防急性靜脈血栓，是繼華法林之后50年來首個上市的口服抗凝血藥物。

1　合成方法

文獻報道了達比加群酯的兩種合成路線(如圖1所示)：路線A(環(huán)化法)——中間體7與8縮合環(huán)化，再經(jīng)成脒、酰化得到達比加群酯1；路線B(取代法)——中間體13與14發(fā)生取代反應(yīng)得到達比加群酯1。本文分別對上述合成路線進行綜述。

圖1　達比加群酯的合成路線Fig.1　Synthetic routes of dabigatran etexilate

1.1路線A(環(huán)化法)

諾伯特·豪爾等[1]首次報道了具有凝血酶抑制作用的達比加群酯，其制備方法是以3-硝基-4-氯苯甲酸2為起始原料，與甲胺發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體3，再經(jīng)氯化亞砜作用得到中間體4，后者與3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯5在三乙胺的作用下反應(yīng)生成中間體6，再經(jīng)10%Pd/C催化氫化得到中間體7，然后在CDI的作用下中間體7與N-(4-氰基苯基)氨基乙酸8縮合得到中間體9，中間體9相繼用氯化氫的乙醇飽和溶液和碳酸銨處理得到中間體10，后者與氯甲酸正己酯在堿的作用下反應(yīng)得到達比加群酯1。反應(yīng)路線如圖2所示。

圖2　達比加群酯的合成路線AFig.2　Synthetic route A of dabigatran etexilate

上述方法主要存在以下問題：由中間體6還原制備中間體7的反應(yīng)需要在高壓下進行，且催化劑Pd/C易中毒，需多次投料；中間體7與8在CDI作用下縮合制備中間體9時收率偏低，且縮合劑CDI較為昂貴；由中間體9制備中間體10的pinner反應(yīng)需要通入大量干燥氯化氫氣體，反應(yīng)操作較為繁瑣，且會產(chǎn)生大量的廢酸，污染環(huán)境；最后一步脒的酰化反應(yīng)使用了不穩(wěn)定的氯甲酸正己酯，會給生產(chǎn)操作帶來一定的潛在危險；以及多步制備需要使用柱層析對中間體進行純化。此后的一些合成方法基本是在該方法的基礎(chǔ)上針對上述問題所進行的改進。

1.1.1硝基還原反應(yīng)的改進

A·塞加德羅德里格斯等[2]報道了無機堿(例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽)的使用能夠使中間體6催化氫化制備中間體7的反應(yīng)在合理的時間內(nèi)完成，并且與傳統(tǒng)的催化氫化相比，該方法能夠生成更干凈的氫化產(chǎn)物。

針對Pd/C催化氫化中間體6制備中間體7時催化劑易中毒、放大生產(chǎn)時需要多次投入新鮮催化劑的缺陷，陳宇等[3]使用廉價的鋅粉催化上述反應(yīng)，收率為90%。

程青芳等[4]采用Fe-Al-Cu復合催化劑催化水合肼替代Pd/C催化氫化，還原中間體6制備中間體7，反應(yīng)時間由10 h縮短至2 h，后處理用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，避免了柱色譜純化，收率由65%提高至86%。

劉曉君等[5]采用Pd/C甲酸銨還原中間體6，該反應(yīng)可以在常溫常壓下進行，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短(1 h)，收率高(95.1%)，且無需柱層析分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.1.2縮合方法的改進

林國強等[6]采用縮合效果較好的1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)替換CDI，用于中間體7和8的縮合反應(yīng)，產(chǎn)物中間體9的收率為83%。

程青芳等[4]用廉價的二異丙基乙胺(DIEA)替代昂貴的CDI或HOBT/EDCI作為縮合劑，中間體9的收率為76%。

劉雄等[7]使化合物8與選自酰氯、酸酐、二碳酸二叔丁酯或氯甲酸酯的含氧衍生物反應(yīng)生成中間體8a(結(jié)構(gòu)如圖3所示)，再與中間體7縮合得到中間體9。該方法以酰氯等替代價格昂貴的縮合劑CDI，大大降低了生產(chǎn)成本，并且無需使用柱色譜純化，簡化了后處理步驟。

圖3　中間體8aFig.3　Intermediate 8a

鄭愛等[8]使用固定化酶Novozym435催化中間體7與8的酰胺縮合反應(yīng)，然后在乙酸中回流得到中間體9。與傳統(tǒng)縮合劑CDI相比，該方法所使用的固定化酶Novozym435活性高、選擇性強，且易于回收，降低了生產(chǎn)成本。

1.1.3成脒方法的改進

高航等[9]以乙酰氯與乙醇的反應(yīng)液作為氯化氫的來源，并輔以氯化鋅，避免了中間體10的現(xiàn)有合成方法操作不便以及難以工業(yè)化的不足。

圖4　亞胺酯中間體Fig.4　Imidate intermediate

蔡志強等[10]將中間體9在飽和的鹽酸乙醇溶液中在Lewis酸催化下醇解，得到亞胺酯中間體(結(jié)構(gòu)如圖4所示)，經(jīng)分離后，該中間體與氨反應(yīng)生成中間體10。該方法反應(yīng)時間10 h左右，收率可達90%以上，且無需柱層析純化。

此外，研究人員還對不使用HCl的情況下制備脒中間體10的方法進行了嘗試。例如，喬格·澤班等[11]用化合物8a替代N-(4-氰基苯基)氨基乙酸8與中間體7縮合生成中間體9a，后者經(jīng)還原得到中間體10(如圖5所示)。該方法通過噁二唑酮類中間體9a的還原制備中間體10，避免了使用pinner反應(yīng)制備中間體10的過程中需要使用大量氯化氫的缺點。

圖5　中間體10的合成方法Fig.5　Synthesis of intermediate 10

辛見[12]、劉雄等[7]報道了由中間體9合成中間體10的方法，分別采用乙醇鈉/銨鹽體系和氨基鈉/銨鹽體系，從而避免了大量廢酸液的產(chǎn)生，無污染，且操作簡便易行。

李立標等[13]將中間體9于醇溶液中在甲醇鈉或乙醇鈉的催化下與鹽酸羥胺發(fā)生加成反應(yīng)，生成的羥基脒中間體(結(jié)構(gòu)如圖6所示)經(jīng)還原得到中間體10。

圖6　羥基脒中間體Fig.6　Hydroxyl amidine intermediate

1.1.4其他改進

劉雄等[7]、辛見[12]在合成達比加群酯1的?；磻?yīng)中采用性質(zhì)穩(wěn)定的對硝基苯基己基碳酸酯、1-己氧羰基咪唑替換氯甲酸正己酯，給生產(chǎn)帶來了極大的便利。

圖7　中間體6的合成Fig.7　Synthesis of intermediate 6

郭雅俊等[14]改進了中間體6的合成工藝，該工藝以3-硝基-4-氯苯甲酸2為起始原料，經(jīng)二氯亞砜處理得到酰氯中間體，再與3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯5反應(yīng)得到酰胺中間體，后者與甲胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體6。其反應(yīng)路線如圖7所示。

該方法避免了已有方法中4-甲氨基-3-硝基苯甲酸3酰氯化后易產(chǎn)生自身縮合副產(chǎn)物，難以純化的缺點，副反應(yīng)明顯減少，無需柱層析純化，三步反應(yīng)的總收率由55%提高至88.9%。

1.2路線B(取代法)

F·格納德等[15]改良了達比加群酯的合成路線，其中，化合物7與鹵代酸酐、鹵代乙酸、鹵代原乙酸酯或鹵代乙酰氯反應(yīng)生成中間體14，再將中間體14與中間體13進行親核取代反應(yīng)得到達比加群酯1。其合成路線如圖8所示。

圖8　達比加群酯的合成路線BFig.8　Synthetic route B of dabigatran etexilate

該方法通過使用新的起始原料，避免了中間體7與8在縮合劑的存在下形成苯并咪唑，有效地合成了達比加群酯。

鄒強等[17]報道了一種中間體14的類似物14a，該化合物與中間體13反應(yīng)可以高收率地得到目標產(chǎn)物達比加群酯，是一種優(yōu)良的合成達比加群酯的替代方案?；衔?4a的合成路線如圖9所示。

圖9　化合物14a的合成Fig.9　Synthesis of compound 14a

2　結(jié)　語

作為一種新型凝血酶抑制劑，達比加群酯具有可口服給藥、強效、無需用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點，其合成方法受到廣泛關(guān)注。目前國內(nèi)外主要采用路線A(環(huán)化法)制備達比加群酯，對于該路線中硝基還原、縮合、成脒等步驟反應(yīng)條件的優(yōu)化仍將是未來達比加群酯合成領(lǐng)域的研究重點。此外，設(shè)計新的合成路線，開發(fā)高產(chǎn)率、低成本、低污染的達比加群酯的制備方法也將擁有廣闊的前景。

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[17]鄒強,侯建,王國平.一種制備達比加群酯的中間體及其制備方法和應(yīng)用[P].CN102850327A,2013-01-02.

Research Progress on Synthesis of Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate

SUNLi-li,ZHANGYao,GAOHu

(Patent Examination Cooperation Center, SIPO, Beijing 100081, China)

Dabigatran etexilate is a novel thrombin inhibitor and used for preventing acute venous thrombosis, which has broad market prospects. The compound is mainly synthesized from 4-chloro-3-nitrobenzoic acid by amination, acylchlorination, acylamidation, hydrogenation, cyclization, amidination and acylation. The researches focus on optimizing the reaction conditions of hydrogenation, cyclization and amidination in the field of synthesis of the compound. The main synthetic methods of dabigatran etexilate were summarized.

dabigatran etexilate; synthetic route

孫麗麗(1981-)，女，博士，助理研究員，主要從事藥物化合物專利審查。

等同第一作者:張瑤(1984-)，女，碩士，助理研究院，主要從事藥物化合物專利審查。

TQ463+.5

A

1001-9677(2016)015-0036-03