王韶華，李世敬，王　軍，王德昭

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)鏡室，北京 100039；2.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科，北京102300；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100050)

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·論著·

根除幽門螺桿菌在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療中的價(jià)值

王韶華1，李世敬2，王軍2，王德昭3*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)鏡室，北京 100039；2.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科，北京102300；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100050)

目的探討根除幽門螺桿菌(helicobacter pylori,H.pylori)在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(percutaneous coronary interventions，PCI)后雙聯(lián)抗血小板治療中的價(jià)值。方法將282例合并H.pylori感染的PCI后患者隨機(jī)分為A、B、C 3組，125例無H.pylori感染的PCI后患者作為對照組，4組均給予雙重抗血小板治療，B組同時(shí)給予泮托拉唑半年治療、C組同時(shí)給予根除H.pylori聯(lián)合泮托拉唑半年治療，比較各組消化不良癥狀、上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率。結(jié)果消化不良發(fā)生率比較，A組>對照組>B組>C組(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%，P<0.05)；UGH發(fā)生率比較，A組>對照組、B組>C組(16.0 %vs6.5%、7.4%vs1.1%，P<0.05)，對照組和B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組MACE發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。H.pylori根除失敗患者UGH發(fā)生率與根除成功患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.67%vs0%，P>0.05))。結(jié)論H.pylori感染可增加PCI后雙重抗血小板治療患者1年內(nèi)消化不良癥狀和UGH的發(fā)生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯(lián)合半年的泮托拉唑維持治療可有效預(yù)防和減少上述癥狀，且不增加患者M(jìn)ACE的發(fā)生。但能否通過上述治療減少M(fèi)ACE的發(fā)生需要大樣本、長程觀察。

幽門螺桿菌；血小板聚集抑制劑；對比研究

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.010

阿司匹林聯(lián)合噻吩吡啶類藥物的雙重抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(percutaneous coronary interventions，PCI)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和減少缺血性心血管事件發(fā)生。尤其是應(yīng)用藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)，聯(lián)合服藥至少12個(gè)月[1]。然而研究表明，隨著雙重抗血小板藥物的應(yīng)用，胃腸道尤其是上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[2]。目前國內(nèi)外的臨床對策是對上消化道出血高?；颊咄瑫r(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)[3]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，H.pylori)是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因子，是上消化道出血的重要危險(xiǎn)因素。本研究對PCI術(shù)后雙重抗血小板治療患者根除H.pylori后消化不良癥狀、UGH及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況進(jìn)行初步探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2008年1月—2013年6月在北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科因不穩(wěn)定心絞痛接受PCI治療(DES植入成功)，并在術(shù)后常規(guī)使用阿司匹林及氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，同時(shí)證實(shí)H.pylori感染的患者282例，隨機(jī)分為A、B、C 3組各94例：A組男性55例，女性39例，年齡42～81歲，平均(64.0±9.6)歲；B組男性53例，女性41例，年齡46～79歲，平均(64.9±7.5)歲；C組男性58例，女性36例，年齡45～82歲，平均(62.9±8.4)歲。另選取125例無H.pylori感染患者作為對照組，男性74例，女性51例，平均年齡(63.5±7.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PCI術(shù)后72 h內(nèi)心源性死亡或腦卒中發(fā)作；②有消化性潰瘍或消化道出血病史，1年內(nèi)發(fā)作過腦血管意外；③有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證；④有凝血功能障礙和凝血功能障礙相關(guān)的的血液??；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全，惡性腫瘤患者。4組性別、年齡、病程、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、血小板計(jì)數(shù)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)授權(quán)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2方法4組均應(yīng)用阿司匹林(拜阿司匹靈，德國拜耳公司，100 mg/片)100 mg，1次/d，氯吡格雷(波利維，杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司，75 mg/片)75 mg，1次/d，接受他汀類藥物治療及相關(guān)危險(xiǎn)因素強(qiáng)化控制(包括戒煙、糖尿病、高血壓等)，并服用原有常規(guī)藥物，如硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣離子拮抗劑。B組同時(shí)應(yīng)用泮托拉唑(健朗晨，湖南健朗藥業(yè)，40 mg/片)40 mg，1次/d治療6個(gè)月。C組同時(shí)應(yīng)用泮托拉唑40 mg，2次/d；阿莫西林克拉維酸鉀(君爾清，山東魯南貝特制藥有限公司，200 mg/片)1 000 mg，2次/d；左氧氟沙星(利復(fù)星，北京雙鶴制藥，100 mg/片)250 mg，2次/d。治療10 d后停用以上3種藥物1個(gè)月，然后繼續(xù)泮托拉唑口服40 mg，1次/d，治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1H.pylori檢測和根除標(biāo)準(zhǔn)治療前及停用抗生素及泮托拉唑1個(gè)月后復(fù)查，均采用13C-UBT檢測方法(碳13紅外光譜儀，大塚制藥株式會(huì)社)，DOB值 ≥4判定為陽性，否則為陰性。

1.3.2消化不良癥狀判定和處理隨訪1年內(nèi)每月復(fù)診1次，患者如出現(xiàn)上腹痛或上腹部不適[4]，在排除他汀類藥物或抗生素等可能后，判定為抗血小板藥物所致消化不良癥狀。根據(jù)情況指導(dǎo)患者如何減輕不適或給予患者心理安撫，如不能耐受不良反應(yīng)而退出，則記錄退出例數(shù)及原因。

1.3.3UGH判定和處理隨訪1年內(nèi)每月復(fù)診1次，患者發(fā)生嘔血、黑便或復(fù)診時(shí)檢測糞便潛血試驗(yàn)(免疫法)連續(xù)3次陽性，72 h內(nèi)胃鏡檢查。如伴鏡下活動(dòng)性出血、潰瘍、黏膜糜爛則判斷為UGH。確診后依據(jù)Rockall評分決定是否停用抗血小板藥物，若Rockall積分≤4，停用抗血小板藥物致死亡的風(fēng)險(xiǎn)比因胃腸道出血死亡風(fēng)險(xiǎn)高，建議繼續(xù)服用抗血小板藥物；若Rockall積分≥5，建議停用阿司匹林和氯吡格雷48 h，同時(shí)給予靜脈PPI治療；48 h后如出血停止，重新服用氯吡格雷，2周后加用阿司匹林口服；持續(xù)出血者停用所有抗血小板藥物，每天評估出血狀態(tài)，1～2周內(nèi)加用氯吡格雷[5]。由?？漆t(yī)師決定是否行內(nèi)鏡下止血治療。記錄發(fā)生UGH的例數(shù)。

1.3.4MACE判定隨訪1年內(nèi)發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶器官血運(yùn)重建、支架內(nèi)狹窄或血栓形成及腦卒中。記錄發(fā)生MACE例數(shù)并作為研究終點(diǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料比較分別采用單因素方差分析和q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.14組消化不良癥狀、UGH和MACE發(fā)生情況比較研究過程中對照組因不能耐受上消化道癥狀(腹痛)退出1例，有效病例124例；C組因藥物不良反應(yīng)(皮疹)退出1例，有效病例93例。 消化不良發(fā)生率比較，A組>對照組>B組>C組(P<0.05)；UGH發(fā)生率比較，A組>對照組、B組>C組(P<0.05)，對照組和B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；4組MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　4組消化不良癥狀、UGH、MACE發(fā)生情況比較

*P<0.05與對照組比較#P<0.05與A組比較△P<0.05與B組比較(q檢驗(yàn))

2.2H.pylori根除效果與UGH事件發(fā)生的關(guān)系C組H.pylori根除成功78例，根除率83.9%；隨訪1年，78例H.pylori根除患者均未發(fā)生UGH，15例H.pylori未根除患者中1例(6.7%)發(fā)生UGH，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.857，P>0.05)。

3　討　　論

阿司匹林致胃腸道損傷的機(jī)制主要有：①局部作用，阿司匹林對消化道黏膜有直接的刺激作用，破壞胃黏膜的保護(hù)屏障；②全身作用，也是主要原因，阿司匹林抑制胃黏膜環(huán)氧合酶活性，干擾前列腺素合成，從而減少對胃黏膜的保護(hù)作用。氯吡格雷并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合[6]。而H.pylori是通過在胃黏膜的定植，釋放大量的尿素酶、蛋白酶、磷脂酶A、毒素等破壞胃黏膜屏障；其還能誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜損害，引起上消化道出血。目前認(rèn)為H.pylori感染和使用阿司匹林是胃黏膜損傷發(fā)生的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但當(dāng)兩者共存時(shí)相互關(guān)系復(fù)雜，是否有相互促進(jìn)作用尚存在爭議[7]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于長期服用抗凝和(或)抗血小板治療的患者，H.pylori感染可增加消化道出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，根除H.pylori可以顯著降低潰瘍和出血的復(fù)發(fā)[8-9]。本研究表明，在雙重抗血小板治療后，H.pylori感染者消化不良癥狀和UGH發(fā)生要明顯高于未感染者，這與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果相符。本研究還表明，H.pylori感染者使用PPIs維持治療可減少消化不良癥狀和UGH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如先根除H.pylori治療再使用PPIs維持治療則效果更佳，其消化不良癥狀和UGH發(fā)生率甚至低于H.pylori陰性者。另外，本研究顯示，雖然H.pylori根除失敗患者UGH發(fā)生率高于根除成功患者，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與入選C組的樣本量少有關(guān)。

目前，關(guān)于氯吡格雷與PPIs聯(lián)合應(yīng)用的安全性已引起廣泛關(guān)注，其是否能增加心血管事件的發(fā)生仍尚無定論。氯吡格雷是前體藥，口服后需在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化酶系的CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9等氧化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才能發(fā)揮抑制血小板活性的作用。其中CYP2C19發(fā)揮了關(guān)鍵作用，影響患者對氯吡格雷的反應(yīng)性。而此途徑也是部分PPIs的主要代謝途徑，如奧美拉唑?yàn)镃YP2C19，泮托拉唑?yàn)镃YP2C9，埃索美拉唑和蘭索拉唑?yàn)镃YP3A4，雷貝拉唑?yàn)镃YP2C19和CYP3A4。所以，與PPIs聯(lián)合應(yīng)用后氯吡格雷抗血小板作用的降低，可能與PPIs 競爭酶的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生抑制作用有關(guān)。國內(nèi)有研究表明，PCI后服用PPIs(尤其是奧美拉唑)可能影響氯吡格雷的治療效果，增加不良心血管事件的發(fā)生率，而服用泮托拉唑影響較小[10]。國外也有研究顯示泮托拉唑不會(huì)抑制氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)[11]，可能的原因是：①泮托拉唑有獨(dú)特的硫酸化代謝途徑，如果有其他藥物與之競爭Ⅰ期代謝，它會(huì)進(jìn)行Ⅱ期途徑代謝；②泮托拉唑主要經(jīng)CYP2C9途徑代謝，對 CYP2C19 抑制作用弱。這也是本研究選用泮托拉唑的原因。本研究結(jié)果顯示，H.pylori感染患者中，A組1年內(nèi)MACE發(fā)生率高于根除H.pylori并維持泮托拉唑治療的C組和單純維持泮托拉唑治療的B組，也高于無H.pylori感染的對照組，其原因可能是A組UGH發(fā)生率均高于其他3組，而嚴(yán)重出血與患者的心血管不良事件密切相關(guān)[12]。雖然4組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這至少說明含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯(lián)合半年的泮托拉唑治療維持不會(huì)增加MACE的發(fā)生，泮托拉唑是預(yù)防PCI術(shù)后雙重抗血小板治療所致UGH安全、有效的PPIs藥物，這與國內(nèi)外研究結(jié)果相符。

綜上所述，H.pylori感染可增加PCI后雙重抗血小板治療患者1年內(nèi)消化不良癥狀和UGH的發(fā)生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案聯(lián)合半年的泮托拉唑維持治療可有效預(yù)防和減少上述癥狀，且不增加患者M(jìn)ACE的發(fā)生。但能否通上述治療減少M(fèi)ACE的發(fā)生需要大樣本、長程觀察。

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(本文編輯：劉斯靜)

The value of the eradication of helicobacter pylori in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation

WANG Shao-hua1， LI Shi-jing2， WANG Jun2， WANG De-zhao3*

(1.Department of Endoscopy, Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Medicine, Beijing Hospital of Chinese Traditional And Western Medicine, Beijing 100039， China； 2.Department of Cardiology, Beijing Mentougou District Hospital，Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

ObjectiveTo investigate the value of the eradication of helicobacter pylori(H.pylori) in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation(PCI). MethodsAfter PCI, 282 cases withH.pyloriinfection were randomly divided into group A，group B and group C. One hundred and twenty-five patients withoutH.pyloriinfection were treated as control group. All the patients in 4 groups were treated with dual antiplatelet therapy. At the same time group B was treated with pantoprazole for six months, group C was treated withH.pylorieradication and pantoprazole for six months. The symptoms of dyspepsia, upper gastrointestinal hemorrhage (UGH) and major adverse cardiovascular events(MACE)were compared. ResultsFor the incidence of dyspepsia, group A> control group> group B> group C(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%,P<0.05)；For UGH incidence, group A> control group, group B>group C(16.0%vs6.5%, 7.4%vs1.1%,P<0.05), difference between the control group and Group B was not statistically significant(P>0.05). For comparing MACE incidence, there were no statistical difference among 4 groups(P>0.05). There was no significant difference in the incidence of UGH in patients with pylori H. eradication failure(6.7%vs0%,P>0.05). ConclusionH.pyloriinfection can increase symptoms of dyspepsia and the incidence of UGH within one year after PCI and dual antiplatelet therapy in patients. TheH.pylorieradication program containing pantoprazole combined with a half year of pantoprazole therapy can effectively prevent and reduce those symptoms, and does not increase the incidence of MACE. However, whether it can reduces the incidence of MACE needs large samples and long-range observation.

helicobacter pylori； platelet aggregation inhibitors; compatrative study

2015-08-31；

2015-11-10

北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項(xiàng)目(2011D008017000002)

王韶華(1976-)，男，湖南湘潭人，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事消化系統(tǒng)疾病診治研究。

。E-mail：dezhao.w@126.com

R541.4

A

1007-3205(2016)06-0655-04