吳會香，張　雙，劉連元，王文廣，譚　強*，劉淑華

(1.河北省秦皇島市骨科醫(yī)院心內科，河北 秦皇島 066000;2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院心內科，河北 秦皇島 066000)

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·論著·

不穩(wěn)定心絞痛患者C反應蛋白與斑塊成分關系的探討

吳會香1，張雙2，劉連元2，王文廣2，譚強2*，劉淑華2

(1.河北省秦皇島市骨科醫(yī)院心內科，河北 秦皇島 066000;2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院心內科，河北 秦皇島 066000)

目的分析冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)濃度與血管內超聲發(fā)現的斑塊成分的相關性。方法回顧性研究不穩(wěn)定心絞痛患者43例。應用血管內超聲及虛擬組織學分析罪犯血管處斑塊成分，并據此分為薄纖維帽斑塊組(n=19)及穩(wěn)定斑塊組(n=24)。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清CRP，研究CRP與斑塊成分的相關性。結果與穩(wěn)定斑塊組比較，薄纖維帽斑塊組最小管腔直徑、外彈力膜面積、最小管腔面積差異無統(tǒng)計學意義；但薄纖維帽組斑塊負荷較穩(wěn)定斑塊組顯著增大(P<0.05)。虛擬組織學發(fā)現，薄纖維帽組纖維組織比例較穩(wěn)定斑塊組減少(P<0.05)；而薄纖維帽組壞死核心比例較穩(wěn)定斑塊組明顯增加(P<0.05)。Spearman相關分析顯示，CRP水平與纖維組織比例呈負相關(rs=-0.411,P=0.009)，CRP水平與壞死核心比例呈正相關(rs=0.421,P=0.005)。結論不穩(wěn)定心絞痛患者中，薄纖維帽斑塊的形成伴隨著CRP的增高；CRP水平與纖維組織比例呈負相關、與壞死核心比例呈正相關。

冠心??；C反應蛋白質；超聲檢查

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.002

冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的破裂以及繼發(fā)的血栓形成是急性冠狀動脈綜合征的主要發(fā)病機制,斑塊是否穩(wěn)定并不取決于斑塊的大小，而是取決于其成分[1]。血管內超聲是觀察斑塊形態(tài)的主要方法，并能據此指導介入治療[2-3]。但目前的研究大多采用灰階超聲，存在某些局限性，如不能將脂質與纖維區(qū)分開[4]。近年來虛擬組織學的應用解決了這一問題，通過對射頻信號的分析，將斑塊分為纖維、纖維脂質、壞死核心及鈣化組織。應用這一技術，可以準確判斷罪犯血管是否存在薄纖維帽斑塊(不穩(wěn)定斑塊的主要表現形式)[5]。已有大量證據表明動脈粥樣硬化是一個炎癥過程，而C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種關鍵的炎癥反應因子，積極參與斑塊的進展、破裂[6]。本研究應用血管內超聲-虛擬組織學技術分析罪犯病變處斑塊成分，并檢測不穩(wěn)定心絞痛患者血清中CRP水平，通過相關分析判斷CRP與斑塊成分的關系。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2011年6月—2015年6月河北省秦皇島市骨科醫(yī)院與河北省秦皇島市第一醫(yī)院行冠狀動脈造影確診冠心病并行血管內超聲及虛擬組織學檢查的不穩(wěn)定心絞痛患者43例。除外急性心肌梗死、冠狀動脈血管嚴重鈣化或迂曲、腫瘤、既往搭橋手術、既往PCI術者等。根據血管內超聲結果分為薄纖維帽斑塊組和穩(wěn)定斑塊組。薄纖維帽斑塊組19例，男性12例，女性7例，年齡49～75歲，平均(63.35±11.46)歲。穩(wěn)定斑塊組24例，男性9例，女性15例，年齡47～72歲，平均(61.19±10.58)歲。2組年齡、性別、吸煙史、家族史、糖尿病史、高血壓史等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2不穩(wěn)定心絞痛診斷標準[7]有典型缺血性胸痛，心電圖出現短暫或持續(xù)的ST段壓低≥1 mm或新出現的T波倒置或原倒置的T波假性正?；缓喜⒓∷峒っ竿っ?、肌酸激酶或肌鈣蛋白I升高。

1.3方法

1.3.1實驗室檢查入院后取患者空腹外周血測定總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血糖等生化指標；采用酶聯免疫吸附法測定血清CRP，試劑盒購自美國強生試劑公司，嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3.2冠狀動脈造影術應用美國GE數字平板心血管造影機(Innovo 2100)，常規(guī)經橈動脈或股動脈行選擇性冠狀動脈造影。采用最少2個相互垂直的投照體位分析血管病變部位和狹窄程度，由2名有經驗的介入醫(yī)生分析造影結果。罪犯血管定義為冠狀動脈造影發(fā)現的狹窄最嚴重處并有相應的心電圖定位改變。

1.3.3血管內超聲及虛擬組織學檢查對罪犯血管行血管內超聲檢查。應用美國Volcano公司血管內超聲儀(探頭頻率20 MHz)。在肝素抗凝(100 U/kg)和冠狀動脈內注射硝酸甘油(0.2 mg)后，將2.9F的血管內超聲導管通過導引鋼絲放至病變遠端至少10 mm，應用自動回撤裝置，以0.5 mm/s的速度自動回撤至左冠狀動脈或右冠狀動脈開口。1名經驗豐富的醫(yī)生應用Volcano血管超聲工作站行離線分析。

罪犯病變?yōu)楣跔顒用}造影管腔最明顯狹窄的部位(最小管腔處)。分別測定最小管腔處血管外彈力膜面積、管腔面積、管腔直徑。斑塊面積為外彈力膜面積與管腔面積之差，斑塊負荷為最小管腔處斑塊面積/血管外彈力膜面積[8]。在虛擬組織學模式下，分析最小管腔處斑塊成分。將冠狀動脈粥樣硬化斑塊成分分為4種：纖維組織(綠色)，纖維脂質(黃綠色)，鈣化組織(白色)，壞死核心(紅色)。記錄各種斑塊成分的比例。

薄纖維帽斑塊的判定標準：連續(xù)3個虛擬組織學切面中，斑塊壞死核心比例超過10%且無明顯纖維組織覆蓋，斑塊負荷大于40%[9]。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0軟件包進行數據分析。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　　果

2.12組冠狀動脈造影結果比較2組冠狀動脈管腔狹窄程度、病變支數差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表12組冠狀動脈造影結果比較

組別 例數管腔狹窄程度(%)冠狀動脈病變(支數)薄纖維帽斑塊組1971.04±8.851.57±0.58穩(wěn)定斑塊組 2469.73±11.441.62±0.73t 0.4110.247P 0.6830.809

2.22組血管內超聲及虛擬組織學檢查結果比較與穩(wěn)定斑塊組比較，薄纖維帽斑塊組最小管腔直徑、外彈力膜面積、最小管腔面積差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但薄纖維帽組斑塊負荷較穩(wěn)定斑塊組顯著增大(P<0.05)。虛擬組織學發(fā)現，薄纖維帽組纖維組織比例較穩(wěn)定斑塊組減少，而薄纖維帽組壞死核心比例較穩(wěn)定斑塊組明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表22組血管內超聲及虛擬組織學結果比較

組別例數最小管腔直徑(mm)最小管腔外彈力膜面積(mm2)最小管腔面積(mm2)斑塊負荷(%)薄纖維帽組192.37±0.4412.23±4.575.79±1.9161.85±8.55穩(wěn)定斑塊組242.25±0.2111.87±2.215.11±1.0156.11±7.40t1.0691.0521.4212.337P0.2920.3030.1640.024組別例數纖維組織比例(%)纖維脂質比例(%)壞死核心比例(%)鈣化組織比例(%)薄纖維帽組1946.95±16.0910.39±6.8625.19±11.9912.32±10.17穩(wěn)定斑塊組2459.73±14.4613.17±7.7615.44±11.919.65±7.67t2.6081.1832.4550.798P0.0130.2440.0190.430

2.3CRP與斑塊成分的相關性分析薄纖維帽組CRP(0.34±0.12) mg/L，明顯高于穩(wěn)定斑塊組的(0.13±0.08) mg/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.944,P<0.05)。Spearman相關分析顯示，CRP水平與纖維組織比例呈負相關(rs=-0.411,P=0.009)，壞死核心比例呈正相關(rs=0.421,P=0.005)。

3　討　　論

本研究結果顯示不穩(wěn)定心絞痛患者CRP水平與斑塊壞死核心比例呈正相關、與纖維組織比例呈負相關。

自上世紀90年代開始，人們認識到炎癥是動脈粥樣硬化進展的重要機制。隨著研究的進展，大量證據表明動脈粥樣硬化是慢性的炎癥過程，而急性炎癥的發(fā)生是導致心臟事件的關鍵因素[10]。炎癥因子有多種，CRP是其中最強且臨床應用最為廣泛。CRP主要在肝臟產生，發(fā)生病變的冠狀動脈平滑肌細胞內或斑塊內也生成CRP[6，11]，并直接參與了動脈粥樣硬化的進展。CRP不僅是炎癥的指標，它可能也參與了炎癥的進程。Cheng等[12]研究分析了581例急性冠狀動脈綜合征及穩(wěn)定性冠心病患者的臨床預后與CRP的關系，隨訪1年的結果發(fā)現，CRP水平升高(3 mg/L)是預測患者發(fā)生主要心血管事件的獨立因子。

多項研究探討了炎癥指標與斑塊性質的關系[13-14]。但目前國內外得到的結論不盡相同。Siqueira等[14]的研究表明，急性冠狀動脈綜合征患者斑塊主要成分是纖維組織及壞死核心，CRP水平與壞死核心面積無關。而鄭婕舒等[7]的研究卻表明，急性冠狀動脈綜合征患者血清超敏C反應蛋白濃度與罪犯病變壞死核心體積絕對值呈正相關。Cheng等[12]研究顯示，基線CRP水平與斑塊負荷及斑塊容量呈正相關，但是與薄纖維帽斑塊及冠狀動脈的狹窄程度并不相關。本研究結果顯示薄纖維帽組CRP顯著增高，CRP水平與壞死核心比例呈正相關、與纖維組織比例呈負相關。多個研究得到的差異性結果一方面與入選研究對象的不同有關，另一方面也與方法學的差異有關。如Cheng等[12]的研究并沒有采用虛擬組織學分析，而血管內超聲包含了非罪犯血管病變的資料。這表明仍然需要更充分的證據論證炎癥反應與斑塊成分的關系。

很早以前醫(yī)學界就發(fā)現，冠狀動脈造影提示的血管病變嚴重程度并不總是與臨床事件相關，某些嚴重狹窄的血管病變并沒有導致嚴重的心血管事件，而某些輕中度的病變卻發(fā)生了急性心肌梗死。隨著血管內超聲研究的深入，人們發(fā)現斑塊的性質而不是面積決定了患者的預后。不穩(wěn)定斑塊可導致心源性猝死或急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生[15]，而穩(wěn)定斑塊一般無臨床癥狀或僅有輕微的心絞痛發(fā)作。不穩(wěn)定斑塊的特點為具有大的脂質池、薄纖維帽、內皮下巨噬細胞炎性浸潤。虛擬組織學通過對超聲射頻信號的分析，在計算機上模擬成像，將斑塊成分分類，準確率達到90%以上[16]。本研究結果表明，與穩(wěn)定斑塊比較，薄纖維帽斑塊中斑塊負荷大，含有大量的壞死核心以及相對減少的纖維成分。這種斑塊壞死核心更多地與管腔相通，增加了纖維帽破裂、附壁血栓形成的可能性；而2組之間最小管腔直徑及最小管腔面積差異無統(tǒng)計學意義，說明血管狹窄程度并不能反映斑塊的穩(wěn)定性。本研究還表明，43例不穩(wěn)定心絞痛患者中僅有19例經血管內超聲證實為不穩(wěn)定病變。這說明臨床癥狀不能作為判斷冠狀動脈病變是否穩(wěn)定的唯一依據。

炎癥因子不止CRP一種，已有多項研究探討了其他炎癥因子與斑塊不穩(wěn)定性的關系。楊敏等[17]研究顯示CD36水平升高與斑塊的易損性相關。Koyama等[6]研究顯示IL-6水平升高與薄纖維帽斑塊的發(fā)生相關。但這些炎癥因子尚無法替代CRP，未來仍需要更深入的研究探討炎癥與斑塊不穩(wěn)定的關系。

總之，CRP的升高伴隨著不穩(wěn)定斑塊的形成，CRP可能是臨床預測斑塊不穩(wěn)定的簡單方法。但是由于本研究為回顧性研究、資料不夠完整、病例數較少，因此不能納入其他協同影響因子行多因素分析。另外，本研究只進行了罪犯病變的IVUS檢查，對非罪犯病變可能存在的薄纖維帽斑塊并未探查，因此也可能會影響結果的分析。

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(本文編輯：劉斯靜)

Relationship between C reactive protein and plaque composition in patients with unstable angina pectoris

WU Hui-xiang1, ZHANG Shuang2, LIU Lian-yuan2,WANG Wen-guang2, TAN Qiang2*, LIU Shu-hua2

(1.Department of Cardiology, Orthopedics Hospital of Qinhuangdao City, Hebei Province, Qinhuangdao 066000, China； 2.Department of Cardiology, the First Hospital of Qinhuangdao City,Hebei Province, Qinhuangdao 066000, China)

ObjectiveTo analyze the correlation between the concentration of serum C reactive protein(CRP) and plaque composition in patients with unstable angina pectoris. MethodsRetrospective analyzed 43 patients with unstable angina pectoris were performed. Intravascular ultrasound-virtual histology(VH-IVUS) examination in a culprit lesion was used. Patients were divided into thin-cap fibroatheroma(TCFA) group or stable plague group according to VH-IVUS. Enzyme linked immunosorbent assay was used to detect serum CRP and to study the correlation between CRP and plaque composition. ResultsThere were no diffirence in minimal luman area, minimal luman diameter, external elastic membrane between the two groups. TCFA group had larger plague burden than stable plague group(P<0.05). Virtual histology analysis showed TCFA group had lower fibrous ratio than stable plague group(P<0.05)； and TCFA group had higher necrotic core ratio than stable plague group(P<0.05). Spearman correlation analysis showed that CRP was positively correlated with necrotic core (rs=0.421,P=0.005) and negatively correlated with fibrous tissue(rs=-0.411,P=0.009). ConclusionThe formation of thin fibrous cap was accompanied with the increase of CRP in patients with unstable angina pectoris. serum level of CRP increased in patients with TFCA. The level of CRP was positively correlated with the ratio of necrotic core and negatively correlated with the proportion of fibrous tissue.

coronary disease； C-reactive protein； ultrasound

2016-02-22；

2016-03-30

吳會香(1973-)，女，河北秦皇島人，河北省秦皇島市骨科醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事心內科疾病診治研究。

。E-mail:neuqyy@126.com

R541.4

A

1007-3205(2016)06-0625-04