段　煉，魏　丹，鹿　田，柴慧芳

(貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州　貴陽　550002)

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N-(2-氟-5-苯硼酸頻哪醇酯)-2-嗎啉代乙酰胺合成研究*

段煉，魏丹，鹿田，柴慧芳

(貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州貴陽550002)

介紹了N-(2-氟-5-苯硼酸頻哪醇酯)-2-嗎啉代乙酰胺的合成方法。以2-氟-5-溴苯胺為起始原料、先與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)，得到中間體3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯，在經(jīng)過兩步反應(yīng)，得到所要的目標(biāo)化合物。結(jié)果表明：該合成路線目標(biāo)化合物的總收率為71.7%，其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1H-NMR經(jīng)行了確證。該合成工藝具有操作簡單，原料易得，后處理方便，總收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

N-(2-氟-5-苯硼酸頻哪醇酯)-2-嗎啉代乙酰胺；5-溴-2-氟苯胺；合成

芳基硼酸(硼酸脂)及其衍生物是一類重要的有機(jī)化合物，目前被廣泛應(yīng)用在許多領(lǐng)域。工業(yè)領(lǐng)域，它可作為特種表面活性劑，其研究和應(yīng)用雖僅有30多年的歷史, 但目前已成為表面活性劑研究的熱點(diǎn)之一[1]，除此之外，還作為偶聯(lián)劑、潤滑油添加劑、汽車制動液，聚合物添加劑、汽油添加劑、阻燃劑等；醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，而具備良好的生理活性和藥理作用，被廣泛應(yīng)用于合成潛在的酶抑制劑[2]、癌癥的中子俘獲治療法[3]。隨著有機(jī)硼化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))在有機(jī)合成和組合化學(xué)等領(lǐng)域的廣泛使用[4]。芳基硼酸及其衍生物與鹵代芳烴的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)也得到比較廣泛的運(yùn)用。近來有研究表明，硼酸酯(如頻哪醇酯)也可直接用于Suzuki反應(yīng)[5]。另外，含氟苯硼酸由于氟原子的強(qiáng)吸電性, 會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化,從而使含氟苯硼酸具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性[6],使得含氟苯硼酸(硼酸脂)及其衍生物更加被廣泛使用。

N-(2-氟-5-苯硼酸頻哪醇酯)-2-嗎啉代乙酰胺可作為許多具有生物活性化合物的重要中間體。目前關(guān)于它的合成報道極少，目前報道的，關(guān)于硼酸頻哪醇酯的合成方法主要有兩種：第一種是先合成硼酸，然后所得硼酸在與頻哪醇反應(yīng)合成目標(biāo)化合物[7]；第二種是在鈀催化劑的作用下直接合成目標(biāo)化合物。本研究通過多次實(shí)驗(yàn)，選擇了合適的鈀催化劑，以廉價的2-氟-5溴苯胺為原料，通過3步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該路線原料易得，操作簡便安全，后處理方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下：

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1儀器與材料

85-1B磁力攪拌器、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；Varian Inova500MHz核磁共振波譜儀；Agileng1100質(zhì)譜儀，Agileng1100高效液相色譜儀，三用紫外分析儀,上海市安亭電子儀器廠。

所用試劑均為市售化學(xué)純和分析純，并按要求進(jìn)行純化處理。

1.23-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯(1)的制備

在500 mL的單口瓶中加入150 mL 1,4-二氧六環(huán)，在依次加入30 g(157.89 mmol)2-氟-5溴苯胺、42.2 g(166.14 mmol)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、46.5 g(473.67 mmol)乙酸鉀、2.6 g(3.16 mmol)([1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀，在N2保護(hù)下，加熱至90 ℃回流反應(yīng)5 h,回流結(jié)束后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯提取，所得有機(jī)相加入10 g活性碳，攪拌10 min，抽濾，干燥，減壓濃縮，得白色固體。收率為86%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.32(12H，d),3.68(2H,s),6.98(1H,d),7.16(1H,d)，7.22(1H,d): ESI-MS:m/z 238[M+1]+。

1.32-氯-N-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼戊環(huán)-2-基)苯基)乙酰胺(2)的制備

在500 mL的三口瓶中加入150 mL二氯甲烷，在依次加入30 g(125.37 mmol)化合物1、19.1 g(188.06 mmol)三乙胺，0 ℃ 條件下，慢慢滴加15.6 g(137.91 mmol)氯乙酰氯，滴畢，常溫反應(yīng)4 h，反應(yīng)畢。反應(yīng)液倒入水中，二氯甲烷提取，干燥，減壓濃縮，適量乙醚溶解殘留物，析晶，抽濾，乙醚洗滌，得白色固體。收率72.3%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.34(12H，d),4.22(2H,s),7.12(1H,d),7.58(1H,d)，8.43(1H,s)，8.58(1H,d): ESI-MS:m/z 314[M+1]+。

1.4N-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼戊環(huán)-2-基)苯基)-2-嗎啉代乙酰胺(3)的制備

在500 mL的單口瓶中加入150 mL DMF，在依次加入30 g(95.68 mmol)化合物2、碳酸鉀39.67 g(287.02 mmol)、嗎啉10.1 g(114.82 mmol)，50 ℃反應(yīng)3 h,冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮，適量甲醇溶解殘留物，析晶，抽濾，甲醇洗滌，得白色固體。收率為86%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 1.32(12H，d),2.63(4H,d),3.18(2H,d)，3.78(4H,d)，7.10(1H,d)，7.52(1H,d)，8.65(1H,d)，9.39(1H,d): ESI-MS:m/z 365[M+1]+。

2　結(jié)果與討論

2.1鈀催化劑的選擇

在鈀催化劑的選擇過程中，本文嘗試了兩種鈀試劑，第一種是[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物CAS號為95464-05-4，第二種為[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀，CAS號為72287-26-4，經(jīng)過試驗(yàn)，考察鈀催化劑種類對化合物(1)合成收率的影響。兩種方法的收率和反應(yīng)時間如表1所示。

表1　催化劑種類對反應(yīng)的影響

從表1看出，第一種方法收率較低，而且反應(yīng)時間長；第二種方法反應(yīng)效果較好，不僅收率較高，而且反應(yīng)時間短。綜合考慮，因此選用了[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀作為催化劑。

2.2溫度對反應(yīng)的影響

表2　溫度對反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溫度的控制尤其重要，當(dāng)反應(yīng)溫度高于25 ℃時，收率變低，故選擇反應(yīng)溫度為25 ℃。

2.3碳酸鉀用量對反應(yīng)的影響

表3　碳酸鉀用量對反應(yīng)的影響

由表2可以看出，碳酸鉀的用量反應(yīng)影響很大，當(dāng)配料比為化合物(2)1:3時，反應(yīng)收率最高，在提高碳酸鉀用量，收率沒有明顯變化，反而提高了成本，所以反應(yīng)選擇物料比為1:3。

3　結(jié)　論

本文經(jīng)過多次試驗(yàn)，選擇了本條路線，以市場廉價易得的2-氟-5溴苯胺為起始原料先與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)，得到中間體(1)，在與氯乙酰氯反應(yīng)的中間體(2)，最后與嗎啉反應(yīng)的目標(biāo)化合物N-(2-氟-5-苯硼酸頻哪醇酯)-2-嗎啉代乙酰胺。所得目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1H-NMR確證，高效液相色譜測得終產(chǎn)物的純度為99.5%，總收率為71.7%。該工藝具有操作簡單，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide*

DUANLian,WEIDan,LUTian,CHAIHui-fang

(Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guizhou Guiyang 550002, China)

Synthesis of N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide was introduced through 3 steps, using 5-bromo-2-fluoroaniline as a starting materia. Its structure was confirmed by MS,1H-NMR. The total yield was 71.7%.

N-(2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide; 5-bromo-2-fluoroaniline; synthesis

貴州省教育廳自然科學(xué)課題(合同編號：黔教合KY字[2012]044號)；貴州省高層次人才科研條件特助經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(合同編號：TZJF-2010年-055號)。

段煉(1989-)，男，碩士研究生，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成。

O625.2

A

1001-9677(2016)05-0050-02