閆藝之　姜佳霖　張國林　蔡景龍

[摘要]瘢痕疙瘩是機(jī)體皮膚受到創(chuàng)傷后在修復(fù)過程中形成的一種病理性瘢痕，其形成機(jī)制尚不清楚，目前其治療方法很多，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了大量的研究，取得了一些成果，主要包括手術(shù)，藥物如糖皮質(zhì)激素、博來霉素、A型肉毒桿菌毒素等，放療，激光治療和冷凍療法及其各種方法之間的聯(lián)合使用。本文旨在對這一領(lǐng)域近年來的最新研究成果進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)報(bào)告。

[關(guān)鍵詞]瘢痕疙瘩；成纖維細(xì)胞；治療新進(jìn)展；手術(shù)治療；糖皮質(zhì)激素；博來霉素；A型肉毒毒素；放射治療；激光治療；冷凍治療；聯(lián)合治療

[中圖分類號]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）06-0034-04

瘢痕疙瘩是機(jī)體皮膚受到創(chuàng)傷后，在修復(fù)過程中由于真皮成纖維細(xì)胞過度增生和過剩的細(xì)胞外基質(zhì)沉積尤其是以膠原沉積和排列紊亂為特征的一種病理性瘢痕，主要表現(xiàn)為高出正常皮膚表面、超出原始損傷范圍、呈持續(xù)性生長的腫塊，質(zhì)地較硬，彈性較差，伴有瘙癢或疼痛。

研究顯示：瘢痕疙瘩通常在損傷后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)迅速發(fā)展，呈持續(xù)性生長，幾乎不發(fā)生惡性變，對患者的容貌、心理及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響；在中國，瘢痕疙瘩主要好發(fā)于10～30歲的人群，男女的發(fā)病率和發(fā)病時間沒有明顯區(qū)別，多數(shù)患者有陽性家族史。

對于這一疾病，臨床上需要一種行之有效的治療方法。然而由于其具有持續(xù)強(qiáng)大的增生能力，復(fù)發(fā)率較高，目前文獻(xiàn)報(bào)道的治療方案雖然很多，但仍然沒有完全滿意的治療方法。近年來，對于瘢痕疙瘩的臨床治療手段及其形成機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，筆者現(xiàn)就其近年來的臨床治療研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1.以手術(shù)為主的聯(lián)合治療

手術(shù)切除是治療瘢痕的主要方法，但單純使用手術(shù)治療，瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通常達(dá)40%～100%，其原因可能是由于手術(shù)會刺激創(chuàng)面成纖維細(xì)胞異常分泌膠原蛋白?，F(xiàn)在多采用手術(shù)切除聯(lián)合放射治療、皮質(zhì)類固醇藥物注射、加壓治療、硅酮凝膠片敷貼等多種方法進(jìn)行綜合治療。

以往的瘢痕切除縫合術(shù)多是采用傳統(tǒng)的間斷縫合，直接對合切口，其復(fù)發(fā)率較高，且外觀欠佳，患者滿意度較低，現(xiàn)在新的進(jìn)展是注意了瘢痕疙瘩切除后，充分游離切口雙側(cè)的皮瓣行減張縫合，即把張力分?jǐn)傇谇芯夒p側(cè)1cm以上的真皮層，做好皮下充分減張、皮緣精細(xì)縫合和術(shù)后聯(lián)合外用抗瘢痕增生藥物，均有助于降低瘢痕疙瘩術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

瘢痕疙瘩手術(shù)治療，除過去多采用的雙聯(lián)療法外，最近的研究中三聯(lián)療法的應(yīng)用有更廣闊的應(yīng)用前景。如曹春育等對61例瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除+曲安奈德注射聯(lián)合90Sr-90Y敷貼治療，較對照組僅采用手術(shù)切除+曲安奈德注射治療取得了更加顯著的療效和低的復(fù)發(fā)率；陳衛(wèi)采用手術(shù)切除聯(lián)合放射治療、絲裂霉素c治療多形性瘢痕疙瘩得到了很滿意的治療效果。李周娜等對一巨大瘢痕疙瘩患者行瘢痕疙瘩切除術(shù)，術(shù)后24h內(nèi)予VARIAN2100C直線加速器6McV高能電子束（B射線）垂直照射，術(shù)后15d拆線，瘢痕切除部位皮下注射肉毒素A，隨訪第5個月、10個月分別加強(qiáng)肉毒素A注射1次，切口愈合良好，未見瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。目前臨床上很多學(xué)者采用瘢痕疙瘩手術(shù)切除+術(shù)后放射治療，聯(lián)合抗瘢痕藥物如硅酮類藥物應(yīng)用等方法綜合治療，對于瘢痕疙瘩患者的療效有很大的改善，患者的滿意度較高，是治療瘢痕疙瘩值得推廣使用的方法。

2.以瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療為主的聯(lián)合治療

瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療瘢痕疙瘩，是瘢痕疙瘩治療的常用方法，近年來的主要現(xiàn)狀如下：

2.1糖皮質(zhì)激素類藥物瘢痕內(nèi)局部注射治療瘢痕疙瘩仍舊最常用：目前常用的瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療瘢痕疙瘩的方法仍是糖皮質(zhì)激素瘢痕疙瘩內(nèi)局部注射治療。由于其具有操作簡便、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。該法常用的藥物有曲安奈德、復(fù)方倍他米松等。如胡蓉等對236例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德瘢痕局部注射配合心理護(hù)理、健康宣教等措施，隨訪1～3年，總有效率達(dá)96%。糖皮質(zhì)激素使用的具體方法對改善預(yù)后也很有價值，如Bashir MM等發(fā)現(xiàn)耳廓瘢痕疙瘩楔形切除術(shù)中注射曲安奈德與術(shù)中一次注射聯(lián)合術(shù)后2次加強(qiáng)注射復(fù)發(fā)率均在5%以下，而前者較后者的并發(fā)癥率明顯降低。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩是近年來受到重視和推廣的方法。瘢痕內(nèi)糖皮質(zhì)激素類藥物局部注射治療瘢痕疙瘩，有時間較長、藥物注射時造成機(jī)體內(nèi)分泌紊亂和注射局部組織萎縮等副作用較大、停藥后復(fù)發(fā)率較高等不足，為了減少其副作用，提高療效，目前多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩。如Khan等對150名瘢痕疙瘩患者分別采用病灶內(nèi)注射曲安奈德和病灶內(nèi)注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法取得了良好的治愈效果和低并發(fā)癥率。

2.2博來霉素瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩受到重視：除糖皮質(zhì)激素類藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩外，近些年的許多研究表明，博來霉素瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩的應(yīng)用不僅可改善病變的外形，而且可明顯緩解瘢痕疙瘩帶來的瘙癢和疼痛感，具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

博來霉素是一種具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，目前對博來霉素誘導(dǎo)瘢痕疙瘩恢復(fù)的作用機(jī)制尚不完全明確。Saray等對至少3次皮損內(nèi)注射曲安奈德無反應(yīng)的14例瘢痕疙瘩患者每處皮損內(nèi)多次噴注0.1ml博來霉素（1.5IU/ml），且注射部位間隔0.5mm，每月重復(fù)注射1次，根據(jù)瘢痕厚度的降低率確定臨床改善程度，并對瘢痕厚度、柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛等進(jìn)行比較，結(jié)果瘢痕平均厚度顯著降低，其柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛的平均評分也有明顯改善，副作用有色素沉著（4處皮損）和皮膚萎縮（3處皮損），隨訪中無復(fù)發(fā)。

對于皮損內(nèi)注射類固醇無反應(yīng)的瘢痕疙瘩，用無針高壓噴注器注射博來霉素治療是安全有效的。但Payapvipapong等對有色人種的瘢痕疙瘩行博來霉素注射治療與行曲安奈德注射的對照組在病灶恢復(fù)、患者滿意度及超聲檢查評價上均無明顯差異，并且有顯著色素沉著的副作用發(fā)生。因此在博來霉素被廣泛應(yīng)用于臨床前，仍需要更多功效上的研究。中國目前對博來霉素臨床使用的研究還較少。

2.3A型肉毒毒素注射防治瘢痕疙瘩得到更多地應(yīng)用：A型肉毒毒素可抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，從而達(dá)到松弛肌纖維的目的，目前被廣泛應(yīng)用于皮膚除皺美容方面。瘢痕疙瘩通常生長在皮膚張力較高的部位，因此有學(xué)者將A型肉毒毒素防治瘢痕疙瘩，以降低張力，減少瘢痕疙瘩的形成。如Shaarawy等對A型肉毒毒素和類固醇激素病灶內(nèi)注射的效果進(jìn)行對比，每8周予試驗(yàn)組A型肉毒毒素5 IU/cm3，持續(xù)3個療程，而對照組則每4周給予類固醇激素，持續(xù)6個療程，結(jié)果顯示二者在瘢痕疙瘩病灶縮小和軟化方面無明顯差異，而注射A型肉毒毒素的患者在主觀體驗(yàn)上更佳。但截至2015年底，A型肉毒毒素尚未獲批用于該病的治療，但可以預(yù)知其日后臨床應(yīng)用潛力很大。

此外，瘢痕內(nèi)局部注射平陽霉素、秋水仙堿、苯海拉明、異搏定等對瘢痕疙瘩均有一定療效，其作用機(jī)制不盡相同，但多與抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、膠原蛋白合成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膠原蛋白的降解等有關(guān)。免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素、咪喹莫特、曲尼司特、他克莫司等對抑制膠原蛋白的合成也有明顯作用，可用于瘢痕疙瘩的治療。瘢痕內(nèi)局部藥物注射治療可聯(lián)合手術(shù)、壓迫、硅凝膠、激光、放射等方法綜合治療，均可提高瘢痕疙瘩的治療效果。

3.瘢痕疙瘩的放射療法

瘢痕疙瘩的放射治療主要包括軟x射線、電子線、B射線治療，其作用機(jī)制是加速瘢痕組織中增殖細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的凋亡，減少細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制血管再生。

研究表明，單獨(dú)應(yīng)用放射治療瘢痕疙瘩，其有效率不穩(wěn)定，為10%-94%，且復(fù)發(fā)率達(dá)50%-100%，原因主要是瘢痕疙瘩內(nèi)的主要成分成纖維細(xì)胞和膠原纖維對放射線不敏感。

目前認(rèn)為瘢痕疙瘩術(shù)后聯(lián)合放射治療是一種較好的治療方式，如Van Leeuwen等對Fitzpatrick膚質(zhì)類型的人種在瘢痕疙瘩病灶切除術(shù)后采用2×6Gy高劑量短程放射治療方案，在33個月的隨訪中，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率僅有3.1%，對治療和外觀的滿意度分別達(dá)到88.6%和77.1%。在Song等研究中術(shù)后72h內(nèi)給予患者10Gy單劑量照射，隨訪20月中瘢痕疙瘩無復(fù)發(fā)，患者對治療效果的滿意度和耐受性均較高。周華等將203例瘢痕疙瘩患者分為觀察組和對照組，均于術(shù)后24 h內(nèi)采用直線加速器46MeV電子線行傷口局部照射，觀察組2Gy/（次·d），5次/周，照射總劑量為10Gy，后聯(lián)合192Ir敷貼放射治療，5Gy/次，2次/周，共2次完成，總劑量為20 Gy；對照組4Gy/（次·d），每周5次，總劑量為20Gy，參考Darzi的瘢痕疙瘩療效分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，結(jié)果無明顯差別，隨訪12個月以上的105例患者總有效率達(dá)93.33%。

瘢痕疙瘩放療通常應(yīng)在術(shù)后24～48h內(nèi)，但對于大面積瘢痕疙瘩，在手術(shù)切除后創(chuàng)面往往不易閉合，通常需進(jìn)行皮片移植或皮瓣移植，由于包扎的阻礙作用以及考慮到對移植皮片存活的影響，放療通常會推遲到術(shù)后14d。國內(nèi)有學(xué)者嘗試在常規(guī)瘢痕疙瘩切除+術(shù)后放療的基礎(chǔ)上，通過對瘢痕疙瘩邊緣預(yù)切開+預(yù)放療來解決放療延期的問題，并取得了較好的成果，但該方法還有待于更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步研究。臨床上常根據(jù)瘢痕疙瘩的不同位置采取不同放射劑量，如有人認(rèn)為對于低張力區(qū)瘢痕疙瘩分3次給予15Gy、高張力區(qū)瘢痕疙瘩分3次給予21Gy能取得較好的臨床療效?？傊?，對于瘢痕疙瘩手術(shù)后何時放射治療、放射治療總劑量及分次劑量的選擇，目前仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其臨床應(yīng)用亦存在個體差異，尚需進(jìn)一步研究。

4.瘢痕疙瘩的激光治療

目前臨床上治療瘢痕疙瘩應(yīng)用較多的激光，包括585nm和595nm脈沖染料激光、剝脫性點(diǎn)陣激光（CO2點(diǎn)陣激光、Er：YAG點(diǎn)陣激光）、非剝脫性點(diǎn)陣激光（1540nm鉺玻璃激光等）以及強(qiáng)脈沖光，其中脈沖染料激光現(xiàn)被多數(shù)研究認(rèn)為是治療瘢痕疙瘩的金標(biāo)準(zhǔn)。

波長585nm及595nm的染料激光可選擇性作用于氧合血紅蛋白，破壞靶組織中的血管，減少瘢痕組織營養(yǎng)供給，促進(jìn)瘢痕組織降解。有關(guān)于激光和強(qiáng)脈沖光治療病理性瘢痕的Meta分析認(rèn)為595nm脈沖染料激光療效更佳，但Nouri等的研究認(rèn)為在改變紅斑及硬度方面585nm脈沖染料激光是優(yōu)于595nm脈沖染料激光的，目前關(guān)于這二者的臨床選擇應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究。

Yang等對26位經(jīng)脈沖染料激光治療的瘢痕疙瘩患者取活組織檢查，PCR結(jié)果表明組織中CTGF（connective tissue growth factor）的表達(dá)較空白對照組下降80.77%，IHC顯示CTGF陽性細(xì)胞亦下降80.77%，Vancouver scarscale（Vss）評分在脈沖染料激光治療后平均下降20.85%。

此外，Cassuto等對37名Fitzpatrick皮膚類型的瘢痕疙瘩患者行LBO laser（532 nm）聯(lián)合硅酮敷料治療，結(jié)果患者的VSS評分由術(shù)前的12.6下降到3.3，取得了滿意的效果。李燕等對67例局灶性瘢痕疙瘩患者使用復(fù)方倍他米松聯(lián)合Q開關(guān)ND：YAG 532nm激光治療，臨床治愈率為25.37%，好轉(zhuǎn)率為62.69%，總有效率達(dá)88.06%，其在改善外觀及減輕患者痛苦方面有較好效果。彭立紅等將30例瘢痕疙瘩患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組行平陽霉素注射后立即行采用點(diǎn)陣CO2激光治療（Superficial+deep模式），術(shù)后創(chuàng)面外用濕潤燒傷膏，對照組僅行注射治療，1月后重復(fù)一次，實(shí)驗(yàn)組總有效率為100%，對照組總有效率73%，差異顯著，證明了點(diǎn)陣CO2激光在瘢痕疙瘩治療中的有效性。

總之，目前臨床上普遍認(rèn)為激光治療瘢痕疙瘩，是改善瘢痕疙瘩外觀的優(yōu)先選擇，但其價格較為昂貴，臨床選擇時應(yīng)結(jié)合患者意愿。

5.瘢痕疙瘩的冷凍療法

冷凍治療，目前多采用的液氮冷凍療法，通過快速降溫引起細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，繼而細(xì)胞脫水皺縮、胞內(nèi)電解質(zhì)濃度異常、脂蛋白復(fù)合物變性，進(jìn)而導(dǎo)致理化反應(yīng)障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡而壞死脫落，同時因?yàn)槔鋬龊蟛∽兯[、變軟，細(xì)胞間隙增大，瘢痕實(shí)質(zhì)密度減小，可使瘢痕內(nèi)局部注射藥物更容易和顯效；此外，冷凍后患者局部麻木，痛覺減退，減輕了注射藥物時的疼痛及不適感，使瘢痕疙瘩患者更易于接受瘢痕內(nèi)藥物注射和配合醫(yī)生治療。如李崢等在47例患者中，試驗(yàn)組局部應(yīng)用液氮槍噴患處2～3次，10～15min后進(jìn)行皮損內(nèi)2.5%5-氟尿嘧啶+曲安奈德注射，對照組則只行5氟尿嘧啶+曲安奈德注射治療，2～4個療程后復(fù)診，試驗(yàn)組有效率95.83%，明顯高于對照組的65.22%。Van Leeuwen MC等對27名瘢痕疙瘩患者使用名為CryoShape的一次性液氮冷凍設(shè)備行病灶內(nèi)冷凍療法，使用POSAS（Patient and Observer Scar Assessment Scale）及瘢痕的顏色、彈性、體積和患者膚質(zhì)對結(jié)果進(jìn)行評估，瘢痕體積縮小63%，POSAS評分較術(shù)前有明顯提高。研究還發(fā)現(xiàn)氬氣冷凍設(shè)備較液氮冷凍設(shè)備在組織內(nèi)能達(dá)到更低的終末溫度（氬氣冷凍-36.4℃，液氮冷凍-8.1℃）和更快的冷凍速率（氬氣冷凍-14.7℃/min，液氮冷凍-5℃/min），但二者均有明顯的色素減退副作用。目前，有學(xué)者開展了瘢痕組織內(nèi)刺入冷凍，取得了較好效果，優(yōu)于瘢痕組織表面冷凍?？梢姡鋬霪煼ㄔ谂R床運(yùn)用上有一定的價值，仍需權(quán)衡其療效與副作用的利弊，在廣泛投入臨床使用之前需要探索和改進(jìn)的方面還很多。

6.瘢痕疙瘩的電穿孔療法

由于傳統(tǒng)方法手術(shù)治療瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率較高，且術(shù)后的皮膚形態(tài)改變明顯，因此，一些學(xué)者探討了對瘢痕疙瘩治療的新方法。如Manca等對20名難治性瘢痕疙瘩患者行電穿孔療法聯(lián)合博來霉素瘢痕內(nèi)注射，結(jié)果94%的患者瘢痕體積減少50%以上，治療后的創(chuàng)面瘙癢、紅疹、疼痛等副作用也顯著減少。呂操等采用多功能電離子聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠綜合治療耳廓瘢痕疙瘩，使用的電離子手術(shù)治療機(jī)電壓12～15V，方法是先用金屬觸頭在瘢痕疙瘩底部與正常皮膚交界處進(jìn)行多點(diǎn)燒灼，間斷離斷瘢痕疙瘩根部和正常皮膚組織，然后減小功率燒灼瘢痕疙瘩基底部使其凝固化，與周圍正常組織齊平，術(shù)后1周始每天在創(chuàng)面涂抹復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠3次，根據(jù)創(chuàng)面瘢痕情況，至少堅(jiān)持用藥3個月，也取得了良好的治療效果。

7.瘢痕疙瘩的中醫(yī)中藥療法

中藥在我國使用歷史悠久，雖說大部分用藥的具體機(jī)制不詳，但確實(shí)有一定效果。目前，除單獨(dú)中醫(yī)治療外，有研究表明中西醫(yī)結(jié)合療法可取得較僅用西醫(yī)療法更好的效果。如胥嘉發(fā)現(xiàn)在平陽霉素聯(lián)合曲安奈德局部注射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)元活血湯加減即中西醫(yī)聯(lián)合治療瘢痕疙瘩，總有效率明顯高于對照組，瘢痕積分明顯少于對照組。

總之，目前瘢痕疙瘩的治療手段較多，但各有利弊，尚無一項(xiàng)完全滿意的療法，在臨床中瘢痕疙瘩治療需要結(jié)合患者個體情況權(quán)衡各種療法做到個性化多種方法綜合治療，最新的治療策略是瘢痕防治動態(tài)綜合療法。為較好的解決這一難題，目前認(rèn)為，對于瘢痕疙瘩形成機(jī)制的深入研究是根本解決這一難題的關(guān)鍵，如探索相關(guān)致病基因位點(diǎn)的定位和生物分子記號的表達(dá)，為易感人群的早期預(yù)防提供思路，也為瘢痕疙瘩的基因治療奠定基礎(chǔ)。基礎(chǔ)研究的成果為治療方法的選擇可提供理論支持，因此應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究，以期促進(jìn)這個難題的解決。