董小龍　馬勇光　楊欣

[摘要]皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous Malignant Melanoma，CMM）占全身惡性腫瘤的4%～5%，具有較高的惡性程度，占皮膚癌相關致死病因的90%以上。目前皮膚惡性黑色素瘤領域中應用皮膚鏡、前哨淋巴結(jié)活檢等新興的診斷技術(shù)。同時擴大切除、淋巴結(jié)清掃等外科技術(shù)進一步規(guī)范。為總結(jié)和分析皮膚惡性黑色素瘤臨床特點、診斷及外科治療的進展情況，本文對各種診斷、手術(shù)方法和進展情況予以綜述。

[關鍵詞]皮膚惡性黑色素瘤；診斷；擴大切除；淋巴結(jié)清掃

[中圖分類號]R739.5 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）06-0108-04

惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）來源于皮膚黏膜上皮基底細胞教案的黑色素細胞，占全身惡性腫瘤的4%～5%。MM為多發(fā)病因素致病，可能與家族史、多發(fā)臨床不典型痣和發(fā)育異常的痣等多種因素相關。紫外線可破壞細胞內(nèi)的DNA修復基因而誘發(fā)。近年來惡性黑色素瘤己成為發(fā)病率增長最快的腫瘤，年增長率約為3～5%。據(jù)統(tǒng)計全球2010年MM新發(fā)病例達199627例，死亡例數(shù)為46 372例。美國在2014年MM新發(fā)病例數(shù)達到76 100例，而死亡病例數(shù)約有9 710例。亞洲國家的MM發(fā)病率相對較低，但發(fā)病率增長較快。據(jù)國內(nèi)資料統(tǒng)計，2007年我國城市人口MM發(fā)病率為0.27/10萬人，死亡率為0.26/10萬人；農(nóng)村發(fā)病率為0.71/10萬人，死亡率為0.10/10萬人。MM的發(fā)病具有種族差異性。不同于高加索人種，我國以原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma，CMM）居多，約占50%～70%。CMMI臨床病理分型主要分為4個亞型，其中高加索人種以淺表擴散型（superficial spreading melanoma）最常見，約占其MM的65%～70%，而我國以肢端雀斑樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma）最多見，據(jù)統(tǒng)計該型占我國黑色素瘤的41.8%，原發(fā)部位為手、足及甲下。臨床常根據(jù)“ABCDEF”法則對色素痣的惡變進行監(jiān)測及判斷，即A：非對稱（Asymmetry），不對稱或不規(guī)則；B：邊緣不規(guī)則（Border irregularity），邊緣不整或有切跡鋸齒；c：顏色改變（color variation），原有顏色加深或由單一顏色向不均勻“雜色”改變；D：直徑（Diameter），直徑增大；E：隆起（Elevation），突然隆起；F：奇特（Funny look），丑小鴨征。

1.診斷

1.1輔助肉眼診斷設備：隨著皮膚鏡（Dermoscopy）這類非侵入性皮膚顯像技術(shù)的成熟，提高了肉眼診斷CMM的準確率，減少了對皮膚良性腫瘤非必要活檢。時間序列皮膚鏡（Sequential digital dermoscopy，SDD）通過對不典型的皮膚黑色病變連續(xù)觀察監(jiān)測，并根據(jù)一定的客觀指標，選擇性進行活檢，可減少醫(yī)療經(jīng)濟成本。在體反射激光共聚焦顯微鏡（Confocal laser scanning microscopy，CLSM）作為一種新興的非侵入性成像方式，實現(xiàn)表皮及真皮淺層的可視化，在臨床評估和組織活檢之前起到重要的橋梁作用。多光子激光斷層掃描（NPT）、光相干斷層掃描等其他監(jiān)測方法，尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持而有待進一步探索。目前CMM尚缺乏特異的腫瘤標志物。

1.2切除活檢：病理學診斷依然是CMM確診的金標準。組織活檢方法較多，主要有：切除活檢、局部穿刺、削切或針吸活檢等。對原發(fā)病灶多采用切除活檢，爭取獲得陰性切緣。穿刺活檢往往無法評估側(cè)緣及腫瘤浸潤深度。如果腫瘤巨大破潰或已經(jīng)明確發(fā)生轉(zhuǎn)移，可進行病灶穿刺或切取活檢。最新的大規(guī)模循證醫(yī)學顯示，首次病理活檢不建議行擴大活檢術(shù)，其原因主要有兩個方面。首先隨著淋巴管顯像技術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的開展，部分晚期患者在就診時己出現(xiàn)局部淋巴道轉(zhuǎn)移，局部擴大切除可能改變局部淋巴回流，干擾前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果。其次由于我國CMM好發(fā)于肢端，故多數(shù)肢端部位皮損難以直接使用擴切來獲得徹底根除目的。除顏面部等特殊部位外，首次活檢切緣最好為1～3mm。對于如顏面、掌面、耳和甲下病變等特殊部位或大面積病變，精確活檢往往不適用，可在相對較厚的病變部位進行全層切取或穿刺活檢。上述方法能在明確原發(fā)病灶微觀分期的同時，不干擾后期治療并且不影響預后。

2.分期及預后

在明確病史、專科查體和原發(fā)灶微觀病理分期后，應根據(jù)2010年AJCC（American Joint Committee on Cancer Staging）第7版分期系統(tǒng)進行相應的臨床分期。TMN分期主要根據(jù)原發(fā)灶浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。局部病灶范圍（T）以腫瘤浸潤深度（Breslow thickness）進行0～IV期的分期：原位癌，≤1.0mm，1.01～2.0mm，2.01～4.0mm，>4mm。Clark病理分級（clark level）按術(shù)后病理瘤細胞浸潤皮膚的層次進行分級，共分為5級。原發(fā)灶浸潤深度1-4mm約占總數(shù)的44.4%，而≥4mm占40.6%。美國SEER 9數(shù)據(jù)庫顯示，隨著原發(fā)灶浸潤深度的增加，其相應的5年生存率隨之降低：97.08%、87.87%、74.24%、56.40%。如原發(fā)灶伴有潰瘍，則增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。有絲分裂率（Mitotic Rate，MR）是檢測腫瘤增殖的指標。當病灶浸潤深度≤1mm時，研究顯示懨與10年生存率顯著相關。故是否潰瘍及MR決定相應的亞期分級。中國CMM原發(fā)灶合并潰瘍占整體比例的44.8%。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）中，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目是重要標準。當SLN陽性時，影響其預后的因素包括陽性淋巴結(jié)數(shù)量、Breslow浸潤深度、有絲分裂率、是否潰瘍和年齡等。遠處轉(zhuǎn)移、血乳酸脫氫酶值是IV期預后指標。此外據(jù)國外統(tǒng)計顯示隨著TNM分期增高，腫瘤的復發(fā)率也會逐漸升高，其中IIC期復發(fā)率為44.3%，III期為51%。

3.黑色素瘤的外科治療

3.1手術(shù)切除和缺損修復：LOTT等研究表明縮短診斷至手術(shù)切除的時長，能改善臨床預后。對于原發(fā)病灶應做到徹底廣泛切除，目前研究尚未明確最佳手術(shù)切緣。廣泛切除范圍包括水平方向一定量的正常皮膚，垂直方向應達到深筋膜甚至肌層。使用過窄的手術(shù)切緣，可能會在潛在浸潤范圍殘留交界性黑色素細胞。大量循證醫(yī)學研究建議，根據(jù)術(shù)中腫瘤Breslow浸潤深度來決定手術(shù)過程中的切緣：

原位黑素瘤或惡性雀斑樣痣，>5mm的手術(shù)切緣有較低的復發(fā)率。來自全球多中心研究顯示，對于1～2mm的浸潤深度>1cm的切緣其局部復發(fā)和無瘤狀態(tài)生存期無明顯差異性。當浸潤深度>2mm或出現(xiàn)周圍衛(wèi)星灶時，其安全切緣尚有爭論，目前建議使用2cm切緣。黑色素瘤外科協(xié)作組對470例Breslow浸潤深度為1～4mm進行研究，顯示2cm切緣組相較于4cm組生存率無明顯差異。

既往手術(shù)切緣常通過術(shù)前評估和術(shù)中病理界定，而Mohs顯微外科手術(shù)通過術(shù)中對原發(fā)灶邊界的快速病理不僅能夠明確腫瘤切凈，還能避免再次擴切時全外緣切除，減小組織缺損面積。Mohs顯微手術(shù)在面頸部等切緣受限的部位，實際意義更大。回顧1120例使用Mohs顯微術(shù)中發(fā)現(xiàn)，9mm的手術(shù)切緣腫瘤陰性率可達99%，而6mm的切緣僅能達到86。如果腫瘤尺寸無法明確，測繪活檢技術(shù)（mapping biopsy）可幫助術(shù)者確定手術(shù)切緣。對于耳、面和頸部等特殊部位的活檢深度無需達深筋膜。對甲下或指端的病變分別經(jīng)掌指關節(jié)或指間關節(jié)行截除術(shù)，兩組生存期無顯著性差異。日本癌癥協(xié)會推薦對四肢末端病變的切除，只需跨一個關節(jié)。

隨著病灶擴大切除范圍的增大，術(shù)后缺損面積同樣呈指數(shù)級增加，創(chuàng)面修復難度大大增加。前述在我國肢端為CMM主要好發(fā)部位，而四肢軟組織具有其特殊的結(jié)構(gòu)與功能，術(shù)后修復面臨的組織瓣存活、功能恢復等問題。常需要使用良好血供、結(jié)構(gòu)類似的組織瓣進行修復。目前常采用的組織瓣有皮片、各種皮瓣、肌皮瓣等。帶知名血管的軸行皮瓣不僅血運豐富，同時有良好的抗感染能力，對于軟組織修復具有重要意義。手部創(chuàng)面可用指背側(cè)島狀皮瓣或局部植皮。足部可應用屈趾短肌瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈島狀皮瓣、外踝上皮瓣和腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣等修復創(chuàng)面。肌皮瓣和肌瓣的修復效果對于感染創(chuàng)面要優(yōu)于皮瓣。腫物切除后如有較大腔穴，則可用良好活力和血運豐富的肌肉組織瓣充填。

3.2前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）：隨著MSLT-I期及大量的循證醫(yī)學研究的證明，SLNB在篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期作用被廣泛接受，并被全球多個國家指南推薦使用。SLNB對于改善淋巴結(jié)陽性者的預后、明確是否需要輔助治療有重要的作用。對于淋巴結(jié)活檢的指征，目前仍有爭議。多中心大規(guī)模臨床試驗證實SLNB是目前檢測局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最佳手段。MSLT-I證實SLN陽性時強烈提示預后不佳：SLN陽性者5年生存率為72.3%，而陰性為90.2%，兩組間存在顯著性差異。目前研究表明除Breslow浸潤深度以外的危險因素，如潰瘍、脈管浸潤、Clark分級等，可能與SLN陽性率無顯著關聯(lián)。多項隨機對照試驗顯示當腫物Breslow浸潤深度≤0.75mm，其SLNB陽性率為1～3%。浸潤深度為0.75～1.0mm時，SLNB陽性率為6%，0.75～1_5mm時SLNB陽性率是8%。我國2015年黑色素瘤指南給出SLNB適應證如下：①浸潤深度>0.75mm的IA或IB期；②II期浸潤深度為0.76～1.00mm伴有潰瘍、有絲分裂率≥1/mm2；③浸潤深度≥1mm。而對于質(zhì)硬、局部固定且直徑>1cm，懷疑淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)移或高度再發(fā)可能的隱形淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移推薦SLNB，以明確診斷后進行廣泛的淋巴結(jié)清掃或其他輔助治療。而多項SLNB相關研究表明，對于瘤體浸潤深度<1mm特別是<0.75mm時，無論Clark分級或者潰瘍與否，其SLNB陽性率較低。但由于目前腫瘤浸潤深度測量困難、SLNB的特殊顯影劑及設備，使得SLNB在國內(nèi)普及困難。

3.4完全淋巴結(jié)清掃（complete lymph node dissection，CLND）：淋巴結(jié)臨床陽性而無其他遠處轉(zhuǎn)移者，應行病灶擴大切除術(shù)和完全淋巴結(jié)清掃。研究顯示對SLNB陽性行CLND，術(shù)后發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)的陽性率達18%。MSLT-I結(jié)果表明，SLN陽性后即行CLND，其5年生存率可達66.2%。而經(jīng)廣泛切除后淋巴結(jié)復發(fā)再行CLND，5年生存率為54.2%。并非所有的研究都認為CLND能提高生存率，有觀點認為手術(shù)僅使有淋巴結(jié)侵犯而無遠隔轉(zhuǎn)移的患者能獲得長期的無瘤狀態(tài)。SLN陽性或Ⅲ期者在擴大切除后建議行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，要求受累淋巴結(jié)完全切除，腹股溝淋巴結(jié)清掃≥10個，頸部及腋窩淋巴結(jié)清掃≥15個。多中心選擇性淋巴結(jié)清掃II期試驗（MSLT-II）研究前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者隨機接受CLND或淋巴結(jié)引流區(qū)域超聲監(jiān)測。這項試驗將有助于了解CLND對預后的影響。在沒有臨床及影像學的證據(jù)支持下，當腹股溝淺部淋巴結(jié)受累≥3個或淺表淋巴結(jié)臨床陽性或Cloquet淋巴結(jié)陽性時，建議行髂窩和閉孔區(qū)的盆腔淋巴結(jié)清掃。Kimbrough cw等對556例黑色素瘤SLN鏡下觀察為陰性而PCR檢測為陽性者進行研究，發(fā)現(xiàn)CLND能減少淋巴結(jié)的復發(fā)率。

3.5轉(zhuǎn)移性MM的外科治療：在我國約12.8%的MM患者在初診時己為Ⅳ期（即存在遠處轉(zhuǎn)移），其5年生存率小于5%；中位生存期為1.42年。多發(fā)器官轉(zhuǎn)移中位生存期約6～8月；骨、腦和肝等轉(zhuǎn)移（Mlc）中位生存期僅3～4月；皮膚、皮下組織、遠處淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移（Mla、Mlb）中位生存期約12～15月。目前將單發(fā)轉(zhuǎn)移列為手術(shù)禁忌的觀念正逐漸改變。大量的回顧性研究和前瞻性研究已經(jīng)證實，在轉(zhuǎn)移性MM患者中對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進行完全手術(shù)切除可獲得優(yōu)于預期的生存率。約40%的IV期MM患者屬于皮膚及軟組織轉(zhuǎn)移（Mla），推薦行廣泛切除，以完全切除周圍衛(wèi)星灶。治療遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，建議盡可能將引流區(qū)域相應淋巴系統(tǒng)完全切除。當Mla獲得完全切除時，其總生存期將達到35～60月。肺部為轉(zhuǎn)移率最高的內(nèi)臟器官，約占Ⅳ期的15%～35%。能獲得長期無瘤生存的患者其轉(zhuǎn)移灶往往是單發(fā)可切除的。多項研究顯示Mlb期的切除能使中位生存期從10月提高到28月，而5年生存率由4%提高至14%～35%。肺部轉(zhuǎn)移的手術(shù)原則為：廣泛的手術(shù)切緣同時盡可能保留正常的肺組織。Mlc期手術(shù)包括肝、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。多項回顧性研究提示對Mlc期患者行手術(shù)治療，其總中位生存期及5年生存率均有一定程度提高。

CMM具有發(fā)病隱蔽、進展快等特點，合理診斷及明確分期對于治療十分關鍵。以原發(fā)灶擴大切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)為主的手術(shù)治療是CMM治療的基石。根據(jù)局部活檢及SLNB等檢查獲得臨床分期，并根據(jù)相應分期制定下一步治療方案。隨著化療、生物治療和免疫治療的進展，手術(shù)方法及適應證逐漸轉(zhuǎn)變。