劉左玲　劉衍宇　凌　云　陳　曉　許錦榮　方凌燕（廣東醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524003）

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不同劑量麝香保心丸對慢性心衰冠心病患者心室重塑的影響*

劉左玲劉衍宇凌云陳曉許錦榮方凌燕
（廣東醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524003）

目的 觀察不同劑量的麝香保心丸干預(yù)慢性心衰冠心病患者心室重塑的效果。方法 90例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、麝香保心丸小劑量組、麝香保心丸大劑量組3組各30例。對照組給予指南規(guī)定的抗心衰治療；麝香保心丸小劑量組在對照組基礎(chǔ)上予以麝香保心丸每次2片，每日3次；麝香保心丸大劑量組在對照組基礎(chǔ)上予以麝香保心丸每次4片，每日3次。療程均為6個月。治療后比較3組氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平的差異；比較3組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）和室壁運(yùn)動積分指數(shù)（WMSI）的差異。結(jié)果 麝香保心丸大劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平與麝香保心丸小劑量組和對照組比較均降低（均P<0.05），而TIMP2水平則升高（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平與對照組比較差別均不大 （均P> 0.05）。與麝香保心丸小劑量組與對照組比較，麝香保心丸大劑量組的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低 （均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組與對照組的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差別均不大（均P>0.05）。結(jié)論 大劑量麝香保心丸能顯著改善慢性心衰冠心病患者的心室重塑程度，但小劑量則效果不明顯。

慢性心衰冠心病麝香保心丸心室重塑

【Abstract】Objective：To analyze the effect of different doses of heart-protecting musk pill（HMP）on ventricular remodeling in patients with coronary heart disease（CHD）and chronic heart failure（CHF）.Methods：90 patients were randomly divided into three groups，30 cases in each：the control group（receiving normal anti-CHF therapy according to guidance），small-dose group（receiving 2 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）and large-dose group（receiving 4 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）. The course of therapy was 6 months.After treatment，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD，MMP2 and TIMP2 were detected and compared among three groups.The levels of LVEF，LVESV，LVEDV and WMSI were also detected and compared among three groups.Results：Compared with the control group and small-dose group，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD and MMP2 in large-dose group were lower，and the index of TIMP2 was higher（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Compared with the control group and small-dose group，the index of LVEF in large-dose group was higher，and the indexes of LVESV，LVEDV and WMSI in large-dose group were lower（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Conclusions：The large dose of HMP can obviously improve the ventricular remodeling in patients with CHD and CHF，but small dose of HMP hasn′t this effect.

【Key words】Chronic heart failure；Coronary heart disease；Heart-protecting musk pill；Ventricular remodeling

隨著我國社會老年化及生活方式的變化，冠心?。–HD）合并慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)病率逐年提高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至增加死亡率［1］。國內(nèi)外臨床治療指南均強(qiáng)調(diào)要抑制或逆轉(zhuǎn)患者心室重塑，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量［2］。目前臨床西醫(yī)治療藥物大多數(shù)為β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯等，這些藥物的臨床療效也得到眾多臨床試驗所證實，但患者心室重塑改善程度尚不令人滿意［3］。因此近年來有研究者提出，采取中西醫(yī)結(jié)合治療途徑來進(jìn)一步改善CHD合并CHF患者的心室重塑程度，其中麝香保心丸是受到關(guān)注的一種中成藥，研究證實其在實驗動物體內(nèi)能改善心梗后的心室的舒縮功能，對心室重塑產(chǎn)生有益的效應(yīng)［4］。然而麝香保心丸在臨床應(yīng)用能否具有相同的臨床獲益，以及具體使用劑量目前仍存在爭議，因此本研究選擇給予CHD合并CHF患者不同劑量的麝香保心丸，以此了解此方案對心室重塑的改善效果，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷需符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會制定的冠心病及慢性心力衰竭診療指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級為NYHAⅡ～Ⅳ級；能依醫(yī)囑服藥，定期隨訪；均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：6個月內(nèi)有AMI及惡性心律失常病史者；合并嚴(yán)重腦、肺、肝、腎等臟器疾病或惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病者；合并心肌病、肺心病、先天性心臟病、急慢性感染疾病者；對麝香保心丸過敏或因其他原因不能使用麝香保心丸者。

1.2臨床資料選取2015年1月至2015年12月廣東醫(yī)學(xué)院醫(yī)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的CHD合并CHF患者90例，其中男性58例，女性32例；平均年齡（63.60±4.80）歲；按隨機(jī)數(shù)字表方法將所有患者分為對照組、麝香保心丸小劑量組、麝香保心丸大劑量組3組各30例。對照組30例，男性19例，女性11例；體質(zhì)量指數(shù)（25.3±3.1）kg/m2；既往高脂血癥病史9例，糖尿病病史8例，高血壓病史13例。麝香保心丸小劑量組30例，男性20例，女性10例；體質(zhì)量指數(shù)（26.4±3.2）kg/m2；既往高脂血癥病史10例、糖尿病病史8例、高血壓病史14例。麝香保心丸大劑量組30例，男性19例，女性11例；體質(zhì)量指數(shù)（27.0±3.8）kg/m2；既往高脂血癥病史11例、糖尿病病史7例、高血壓病史15例。各組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、既往內(nèi)科病史等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.3治療方法各組均根據(jù)冠心病及慢性心力衰竭的治療指南進(jìn)行治療，對照組根據(jù)病情，予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB）、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類等藥物常規(guī)治療。麝香保心丸小劑量組在對照組治療基礎(chǔ)上加麝香保心丸（購自上海和黃藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字Z31020068），每次2粒，每日3次；麝香保心丸大劑量組在對照組治療基礎(chǔ)上加大麝香保心丸，每次4粒，每日3次。各組療程均為6個月。

1.4觀察指標(biāo)1）血生化指標(biāo)：各組患者取靜脈血2 mL置于試管中，4℃環(huán)境溫度下3000 r/min離心10 min后，收集血清并置于-20℃冰箱保存待檢。應(yīng)用ELISA法檢測樣本中氨基末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平。2）心室重塑評價：所有3組患者均在治療后應(yīng)用心臟彩色超聲多普勒儀（美國GEVINGMED彩色多普勒超聲儀，型號system-five），探頭頻率2.5 MHz，檢測患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）數(shù)值，并根據(jù)Devereux公式計算室壁運(yùn)動積分指數(shù)（WMSI）數(shù)值。應(yīng)用美國超聲學(xué)會的16節(jié)段分段法來評估各個節(jié)段室壁積分，具體評分細(xì)則為：室壁瘤5分、矛盾運(yùn)動4分、無運(yùn)動3分、運(yùn)動減弱2分、正常運(yùn)動1分；而WMSI具體數(shù)值為各節(jié)段室壁積分之和與室壁節(jié)段數(shù)之和的比值。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以（±s）表示，各組間數(shù)值比較采用ANOVA檢驗，組間比較采用SNK檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1各組心室重塑相關(guān)生化指標(biāo)比較見表1。結(jié)果示，麝香保心丸大劑量組的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平與麝香保心丸小劑量組和對照組比較均降低（均P<0.05），而TIMP2水平則升高（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組的 NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平與對照組比較差別均不大（均P> 0.05）。

表1　各組心室重塑相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表1　各組心室重塑相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

與麝香保心丸小劑量組比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組　別　n NT-proBNP（ng/L）AngⅡ（ng/L）ALD（μg/L）MMP2（μg/L）TIMP2（μg/L）麝香保心丸小劑量組　30麝香保心丸大劑量組　30 293.26±14.71　55.64±7.95　71.45±4.55 125.76±9.65*△　36.12±3.87*△　57.15±2.31*△1.98±0.41　6.05±0.93 1.15±0.32*△　8.46±1.13*△對照組　30303.71±21.38　57.25±8.63　72.82±7.342.22±0.50　5.88±0.76

2.2各組心室重塑相關(guān)彩超指標(biāo)比較見表2。結(jié)果示，與麝香保心丸小劑量組與對照組比較，麝香保心丸大劑量組的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低（均P<0.05）。麝香保心丸小劑量組與對照組的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差別均不大 （均P>0.05）。

表2　各組心室重塑相關(guān)彩超指標(biāo)比較（±s）

表2　各組心室重塑相關(guān)彩超指標(biāo)比較（±s）

組　別　n LVEF（%）LVESV（mL）LVEDV（mL）WMSI麝香保心丸小劑量組　30麝香保心丸大劑量組　30 45.13±10.22 59.13±7.95　78.62±8.55 60.87±8.39*△47.87±5.21*△68.38±6.09*△1.68±0.31 1.41±0.22*△對照組　3043.65±9.57　60.68±7.45　79.05±7.181.70±0.33

3　討　論

CHF是心血管疾病的最終轉(zhuǎn)歸，近年來臨床統(tǒng)計顯示，冠心病患者合并CHF發(fā)生率也呈現(xiàn)逐年遞增趨勢［3］。目前公認(rèn)的CHF發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)是心室重塑，研究認(rèn)為冠心病患者的心肌長期慢性缺血損傷，機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增強(qiáng)，致使內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌因子被激活，心室重塑程度逐漸加重［4］。因此臨床治療CHF目的在于逆轉(zhuǎn)和阻斷心室重塑的進(jìn)程，提高生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，降低致殘率和死亡率，其中關(guān)鍵在于抑制過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)心室重塑［5-6］。諸多臨床試驗證實，目前CHF基礎(chǔ)治療藥物包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等均具有抑制心室重塑效應(yīng)，且臨床療效顯著［7］。然而臨床實踐及實驗動物研究均顯示［8-9］，上述藥物要達(dá)到理想的抑制心室重塑效應(yīng)均需要大劑量以及長療程應(yīng)用，因此部分患者臨床應(yīng)用時會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，影響患者持續(xù)治療的依從性。

近年來中藥辨證施治治療CHF體現(xiàn)了顯著性優(yōu)勢，因此有研究者提出在西醫(yī)常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)治療，對于抑制冠心病合并CHF患者的心室重塑可能起到互補(bǔ)效果［10］。CHF可屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“心痹”“喘證”“血瘀”范疇，初期多為心氣虛，繼而出現(xiàn)心陽虛，累及腎陽，氣陽兩虛，無力遠(yuǎn)行則血瘀水停，水飲瘀血皆為陰邪，又可加重心腎陽虛，故以氣溫陽，活血行水為治則［11-12］。麝香保心丸是中醫(yī)藥的優(yōu)秀代表藥物之一，研究證實其能改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)缺血區(qū)的NO生物合成，抑制炎癥反應(yīng)等功能，近年來有研究證實其還對于CHF治療臨床療效較佳［13-15］。但麝香保心丸對CHF治療的作用機(jī)制尚未完全闡明，尤其是冠心病患者心室重塑的MMPs/TIMPs等細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的影響報道不多見［16］，因此進(jìn)一步研究麝香保心丸治療冠心病合并CHF患者心室重塑的作用機(jī)制以及適宜劑量對于指導(dǎo)臨床實踐具有重要意義。

NT-proBNP能敏感反映心衰的病情程度以及預(yù)后結(jié)局，本研究結(jié)果示麝香保心丸大劑量組患者NT-proBNP水平降低，表明患者的心衰程度改善明顯，臨床療效及預(yù)后也得到改善，但麝香保心丸小劑量組和對照組則差別不大，表明應(yīng)用小劑量麝香保心丸對于心衰患者改善癥狀并無效果。血漿AngⅡ與ALD水平是反映RAS系統(tǒng)激活的直接指標(biāo)，本研究示麝香保心丸大劑量組患者血漿AngⅡ與ALD水平最低，表明患者經(jīng)治療后內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性得到有效抑制，而結(jié)果也證實小劑量麝香保心丸對抑制RAS系統(tǒng)無明顯效果。由于心室重塑的分子生物學(xué)基礎(chǔ)在于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的失衡，尤其是MMPs/TIMPs系統(tǒng)，其中MMP2及TIMP2與細(xì)胞外基質(zhì)的降解平衡密切相關(guān)［10］。因此本研究選擇此2種因子作為研究指標(biāo)，結(jié)果顯示麝香保心丸大劑量組患者M(jìn)MP2水平最低，而TIMP2水平最高，即細(xì)胞外基質(zhì)降解得到有效抑制。進(jìn)一步分析與心室重塑密切相關(guān)的心臟解剖學(xué)指標(biāo)，結(jié)果示麝香保心丸大劑量組患者的左心室收縮及舒張功能恢復(fù)最佳，且室壁運(yùn)動功能更好，同時麝香保心丸小劑量組和對照組則差別不大，再次表明麝香保心丸改善冠心病合并CHF患者心室重塑作用具有劑量依賴性，僅在大劑量作用下有較好效果。值得注意的是，在本研究中應(yīng)用麝香保心丸的患者均沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故大劑量應(yīng)用麝香保心丸的臨床安全性較好。

綜上所述，麝香保心丸改善CHF患者的心室重塑是劑量依賴性的，大劑量效果最好。由于本研究納入病例數(shù)較少，因此研究結(jié)果尚需要大樣本多中心的臨床研究進(jìn)一步證實。

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Effect of Different Doses of Heart-protecting Musk Pill on Ventricular Remodeling in Patients with Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

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