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        非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向和免疫治療

        2016-08-31 01:23:56宋琪焦順昌李方
        中國(guó)肺癌雜志 2016年8期
        關(guān)鍵詞:厄洛免疫治療單抗

        宋琪 焦順昌 李方

        1 病例資料

        張某某,女,40歲。2009年查體發(fā)現(xiàn)左肺占位,于2009年5月25日行手術(shù)治療,術(shù)后病理:左肺上葉中分化腺癌,腫瘤大小約2.7 cm×2.6 cm×2 cm,癌組織侵犯但未侵破肺膜,未侵犯支氣管,支氣管斷端未見(jiàn)癌,肺門淋巴結(jié)及送檢(第三、五、六、十組)淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌(0/3, 0/1, 0/2, 0/1, 0/2)。免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞:HER-1(+++),HER-2(+),p53(+>75%),p170(-),Ki-67(+<25%),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(+),Top-IIa(+<25%),p16(-)。術(shù)后行表皮生長(zhǎng)因子受體基因檢測(cè):19外顯子缺失(del E746-A750)、20外顯子同義突變(CAG-CAA, Q787Q)、18及21外顯子未見(jiàn)突變。術(shù)后未行輔助放化療。2013年5月再次行基因檢測(cè):血表皮生長(zhǎng)因子受體T790M(-)、組織ALK(-)、雌激素受體beta漿表達(dá)(弱+)。其病史及治療方案見(jiàn)表1。

        2 結(jié)果

        該患者術(shù)后分期較早(pT2N0M0 Ib期),手術(shù)為根治性手術(shù),術(shù)后2年余即出現(xiàn)肝、腦、肺等多臟器轉(zhuǎn)移。病情進(jìn)展后先后給予了化療、靶向治療、介入、放療及免疫治療,目前術(shù)后生存期已達(dá)7年,可以認(rèn)為與近年來(lái)肺癌治療技術(shù)及新藥的發(fā)展密不可分。

        3 討論

        腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生率為30%-50%[1],大大影響了患者的生存質(zhì)量。NSCLC一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差,未經(jīng)治療者的中位生存期僅為1個(gè)月-2個(gè)月[2]??v觀該患者腦轉(zhuǎn)移治療史:術(shù)后2年余即出現(xiàn)顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移,先后接受了PP方案(pemetrexed+cisplatin)化療、厄洛替尼靶向治療、白蛋白紫杉醇化療及阿法替尼靶向治療。其中在口服厄洛替尼期間顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶曾一度略縮小,口服阿法替尼期間顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶消失并持續(xù)5個(gè)月之久。2014年4月腦部病灶進(jìn)展后,行2周期多西他賽+貝伐單抗化療,療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展;換方案口服厄洛替尼及試驗(yàn)藥物(4002),顱內(nèi)病灶明顯縮小,療效評(píng)價(jià)為部分緩解。2015年1月顱內(nèi)病灶再次進(jìn)展后行全腦放療,腫瘤縮小,療效評(píng)價(jià)為部分緩解。2016年2月起使用程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)單抗,未行影像學(xué)檢查。

        該患者腦轉(zhuǎn)移灶治療特點(diǎn)為對(duì)靶向藥物敏感,曾先后使用厄洛替尼、阿法替尼及試驗(yàn)藥物4002,均取得較好的療效。與回顧性臨床研究吉非替尼和厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定療效[3,4]的結(jié)論一致。該療效可能與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)可通過(guò)血腦屏障相關(guān),亦有研究[5]表明EGFR-TKI作為小分子化合物可部分通過(guò)血腦屏障,且其在腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的通透率高于無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者。

        表 1 治療史Tab 1 Treatment history

        全腦放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,包括全腦放射治療(whole-brain radiation therapy, WBRT)、立體定向放射外科(stereotactic radio surgery, SRS)等,或者與手術(shù)治療相結(jié)合。已有多項(xiàng)系統(tǒng)分析證明WBRT聯(lián)合靶向藥物治療晚期NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的療效好。但該患者單獨(dú)使用靶向藥物和WBRT時(shí)亦取得了較好的療效。

        在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中,化療很少作為一線治療方案使用,尤其作為單一治療模式。目前比較公認(rèn)的原因之一是由于血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的存在,藥物進(jìn)入顱內(nèi)有限。針對(duì)該患者的腦轉(zhuǎn)移病灶,化療藥物均未取得明顯療效。

        值得關(guān)注的是患者在長(zhǎng)期綜合治療后使用了目前最新的免疫治療PD-1單抗。PD-1是一種重要的免疫抑制分子,是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵哨所。目前已上市的針對(duì)PD-1的抗體為Opdivo和Keytruda。免疫治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效并不十分清楚,因?yàn)榇蟛糠峙R床試驗(yàn)將活動(dòng)性腦損傷納為排除標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)Keytruda治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的II期臨觀試驗(yàn)(NCT02085070)曾報(bào)道Keytruda[6]對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶有效,且起初時(shí)MRI表現(xiàn)為一過(guò)性的假進(jìn)展,后經(jīng)病理證實(shí)轉(zhuǎn)移灶內(nèi)有少量腫瘤細(xì)胞簇,且伴有出血、反應(yīng)性星狀細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞。今年Lancet Oncol發(fā)表了一項(xiàng)Keytruda治療初治的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移和NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的早期數(shù)據(jù)[7],其有效率分別為22%和33%,且免疫治療療效持久。提示系統(tǒng)性免疫治療對(duì)于初治或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展期患者亦有一定療效。本例患者使用PD-1單抗后自覺(jué)體力恢復(fù),但并未行腦部影響學(xué)檢查,我們將會(huì)繼續(xù)進(jìn)行密切隨訪。

        在臨床中大部分腦轉(zhuǎn)移患者最終死于全身疾病的進(jìn)展,而不是顱內(nèi)病灶未控制。因此NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的治療與全身治療是協(xié)調(diào)統(tǒng)一的,相信隨著靶向、免疫治療的面紗逐漸被揭開(kāi),將會(huì)有更多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者從中獲益。

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