范瑞劉飛李龍斌（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城 8460；外一科；中醫(yī)科）

利妥昔單抗致淋巴瘤患者間質(zhì)性肺炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

范瑞1劉飛2李龍斌3
（1新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城 834601；2外一科；3中醫(yī)科）

【摘要】1例71歲男性患者因彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤擬行利妥昔單抗375 mg/m2聯(lián)合CHOP（環(huán)磷酰胺750 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、長春新堿2 mg，D1，iv，醋酸潑尼松片D1～D5，po）方案化療。第二周期化療結(jié)束后8天，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物治療無效，結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及肺部影像學(xué)特征，診斷為間質(zhì)性肺炎?？紤]為利妥昔單抗致間質(zhì)性肺炎。停止使用可疑藥物同時給予醋酸潑尼松30 mg，bid，5天后臨床癥狀明顯改善，10天后復(fù)查肺部CT雙肺病變明顯吸收，劑量調(diào)整為醋酸潑尼松20 mg，qd，1個月后胸部CT顯示雙肺病變完全消失，肺功能測試在正常范圍內(nèi)。將醋酸潑尼松逐漸減量使用，換用CHOP方案繼續(xù)化療，未再引起間質(zhì)性肺炎。

【關(guān)鍵詞】利妥昔單抗；淋巴瘤；間質(zhì)性肺炎；不良反應(yīng)

1　病例

患者，男，71歲，主因“腹脹不適，食欲減退6月，體質(zhì)量減輕20 kg”入院，既往無高血壓、糖尿病及粉塵接觸史。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍，胸正位X影像無異常，腹部CT提示腹腔占位。行腹腔活檢術(shù)，術(shù)后病理提示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。擬行利妥昔單抗375 mg/m2（Rituximab，美羅華，上海羅氏制藥有限公司，批號：SH0078，SH0079）聯(lián)合CHOP（環(huán)磷酰胺750 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、長春新堿 2 mg，D1，iv，醋酸潑尼松片D1～ D5，po）方案化療。第二周期化療結(jié)束后第8天，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰并伴有呼吸困難，查體：體溫（T）37.8℃，呼吸（R）25次/min，心率（HR）120次 /min，血壓（BP）130/80 mmHg。血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)均未見異常。動脈血?dú)猓簆H 7.37，血氧分壓（PaO2）62 mmHg，二氧化碳分壓（PaCO2）30 mmHg，氧飽和度 79.0%，C反應(yīng)蛋白（CRP）4.3 mg/L，證實(shí)存在血氧不足。肺部CT示雙肺磨玻璃影（圖1），考慮間質(zhì)性炎癥。對于癌癥患者很難區(qū)分其他原因引起的肺部間質(zhì)性炎癥，進(jìn)行了各種病原微生物檢測排除呼吸道感染。留取痰標(biāo)本檢查細(xì)菌、真菌、分期桿菌和卡氏肺孢子蟲，沒有顯示任何異常?？购丝贵w和胞質(zhì)抗體均為陰性。此外，患者皮膚、關(guān)節(jié)、眼睛未見明顯改變，胸部X線檢查顯示雙側(cè)肺門無淋巴結(jié)腫大及陰影形成，無貧血、肝酶升高，因此肺結(jié)節(jié)病基本被排除。給予醋酸潑尼松30 mg，bid，5天后臨床癥狀明顯改善，10天后復(fù)查肺部CT雙肺病變明顯吸收（圖2）。診斷：藥物性肺損傷、低氧血癥。將其劑量調(diào)整為醋酸潑尼松20 mg，qd，1個月后胸部CT顯示雙肺病變完全消失，肺功能測試在正常范圍內(nèi)。將醋酸潑尼松逐漸減量使用（每個月減少5 mg），換用CHOP方案繼續(xù)化療。本例患者在使用3個周期CHOP方案化療及半年的定期隨訪中，未再出現(xiàn)肺部間質(zhì)性炎癥。

圖1　入院時，肺部CT示雙肺間質(zhì)性改變，磨玻璃影

圖2　10d后，肺部CT示雙肺病變明顯吸收

2　討論

患者化療前胸片未見異常，無藥物、食物過敏史或可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的環(huán)境接觸史，否認(rèn)吸毒和酗酒，住院期間細(xì)菌和真菌結(jié)果均為陰性。本例患者在發(fā)生間質(zhì)性肺炎之前使用R-CHOP方案化療，雖然環(huán)磷酰胺、長春新堿也會引起肺損傷，但是在換用CHOP方案治療后未再出現(xiàn)肺損傷。表明患者使用利妥昔單抗與出現(xiàn)肺損傷的時間存在關(guān)聯(lián)性，符合“修改評估藥物與肺部疾病因果關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)”［1］，并利用NES評分標(biāo)準(zhǔn)［2］計(jì)算利妥昔單抗得8分，該患者出現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎與利妥昔單抗“很可能”有關(guān)。Kang HJ等［3］的回顧性隊(duì)列研究顯示，在1 078名使用含靶向藥物（包括 418例利妥昔單抗、329例曲妥珠單抗、122例西妥昔單抗、209例貝伐單抗）治療的患者中，有36例出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)，包括28例感染性肺部并發(fā)癥和8例非感染性肺部并發(fā)癥，其中利妥昔單抗致非感染性并發(fā)癥風(fēng)險（7/8）最高，尤其是在間質(zhì)性肺病中（6/7）。此外，Liu X等［4］在使用R-CHOP化療的107個患者中有9個發(fā)生間質(zhì)性肺炎，相比只使用CHOP治療的66個患者中沒有出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。所以推斷本例患者間質(zhì)性肺炎可能歸因于使用利妥昔單抗。

利妥昔單抗是第一個針對B細(xì)胞淋巴瘤表面的 CD20抗原研制的單克隆抗體，目前被廣泛應(yīng)用于臨床治療和研究，其中聯(lián)合CHOP方案已成為彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療。利妥昔單抗不良反應(yīng)大多是輕到中度，最常見的是輸液反應(yīng)，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴(yán)重呼吸道不良事件罕見。利妥昔單抗相關(guān)的間質(zhì)性肺炎（RTX-IP）的發(fā)病率是未知的，但最初的報道顯示的發(fā)病率非常低，為0.01～ 0.03%［5］。然而，更高的發(fā)病率是在上市后的報告病例分析（3.7% ～10%）［4-5］。RTX-IP診斷的中位年齡為 65歲，男女比例為2∶1，老年人的患病風(fēng)險似乎更高。RTX-IP的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，有待闡明。有學(xué)者推測利妥昔單抗半衰期較長，長時間與B細(xì)胞結(jié)合，殺傷B細(xì)胞，干擾淋巴細(xì)胞之間的串?dāng)_，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞失衡，從而引起肺損傷。2014年，Kong H等［6］首次通過病例報道Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1以及CD19陽性在肺間質(zhì)浸潤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)。表明RTX-IP可能與NLRP3炎性體有關(guān)，具體原因有待于進(jìn)一步研究探討。

對于藥物引起的間質(zhì)性肺炎一般治療原則可遵循［7］：①對于輕微癥狀患者（PaO2≥80 mmHg），立刻停止使用可疑藥物。②對于中等癥狀患者（60＜ PaO2＜ 80 mmHg），除了暫停使用可疑藥物及其他能引起肺損傷的藥物和條件，應(yīng)接受相當(dāng)于0.5～ 1.0 mg/（kg·d）潑尼松劑量皮質(zhì)類固醇類藥物治療，2～ 4周后逐漸縮減為20 mg/d，快速縮減劑量或停止治療，可能使病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)及加重。③對于嚴(yán)重癥狀患者（PaO2＜60 mmHg），不僅要停止使用可疑藥物，還可使用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，如甲潑尼龍500～ 1 000 mg/d，持續(xù)3天，待病情穩(wěn)定后改為相當(dāng)于0.5～1.0 mg/（kg·d）潑尼松劑量的類固醇類藥物口服治療，2～ 4周后逐漸減量。本例患者病情屬于中等癥狀，為改善臨床癥狀，延長患者生命，立即停用可疑藥物利妥昔單抗，選擇起始劑量 60 mg醋酸潑尼松片，應(yīng)用2周后逐漸減量，獲得了很好的治療效果。

總之，RTX-IP是一種由于利妥昔單抗引起的罕見但有可能致命的肺毒性導(dǎo)致的疾病。因?yàn)槠渑R床癥狀常常表現(xiàn)為非特異性（呼吸困難、發(fā)燒和咳嗽），醫(yī)生必須保持高度警惕，詳細(xì)詢問患者可能出現(xiàn)呼吸道癥狀的風(fēng)險，在使用期間及前后監(jiān)測呼吸頻率變化，對于輕度癥狀的患者應(yīng)立刻通過胸部影像學(xué)評估，并在終止使用利妥昔單抗的同時啟用糖皮質(zhì)激素治療，以減少發(fā)病率和死亡率。此外，在非淋巴瘤患者中長時間使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

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［3］Kang HJ，Park JS，Kim DW，et al.Adverse pulmonary reactions associated with the use of monoclonal antibodies in cancer patients［J］.Respir Med，106（3）：443-450.

［4］ Liu X，Hong XN，Gu YJ，et al.Interstitial pneumonitis during rituximab-containing chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma ［J］.Leuk Lymphoma，2008，49（9）：1778-1783.

［5］ Hadjinicolaou AV，Nisar MK，Parfrey H，et al.Non-infectious pulmonarytoxicityofrituximab：asystematicreview ［J］. Rheumatology（Oxford），2012，51（4）：653-662.

［6］Kong H，Wang Y，Zeng X，et al.Involvement of NLRP3 inflammasome in rituximab-induced interstitial lung disease：a case report［J］.J Clin Pharm Ther，2014，39（6）：691-694.

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doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.08.011

收稿日期：（2016-02-26）

作者簡介：范瑞，女，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：fanrui0301@sina.com李龍斌，男，副主任醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)及腫瘤內(nèi)科學(xué)。通訊作者E-mail：790194565@qq.com

A Case of Interstitial Pneumonia Caused by Rituxan in Patient with Lymphoma and Literature Review

Fan Rui，Liu Fei，Li Longbing（1 Department of Pharmacy，Nine Division Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps，Xinjiang Tacheng 834601，China；2 General Surgery Department；3 Traditional Chinese Medicine Department）

ABSTRACTA 71-year-old male patient with diffuse large B cell lymphoma received a chemotherapy by rituxan 375 mg/m2combined with CHOP（cyclophosphamide 750 mg/m2，pirarubicin 50 mg/m2，vincristine 2 mg，iv，D1，prednisone acetate tablets D1-D5，po）.Eight days after the second cycle of chemotherapy，the patient experienced symptoms such as fever，cough and dyspnea，in which empirical use of antimicrobial drug treatment is ineffective.The disease was diagnosed as interstitial pneumonia by the symptoms combined with relevant laboratory tests and lung imaging features，which was considered to be caused by rituxan.The symptoms were improved significantly 5 d，while the review of lung CT showed that the inflammation of double lungs were absorbed significantly 10 d，after withdrawal of the doubtful drugs and treatment with 30 mg prednisone acetate，bid.However，the chest CT showed that the lesions of double lungs disappeared one month after the dose of prednisone acetate was adjusted to 20 mg，qd，while the pulmonary function test result was within the normal range.No interstitial pneumonia was caused after chemotherapy by an improved CHOP protocol in prednisone acetate was at a gradually decreased dosage.

KEY WORDSRituxan；Lymphoma；Interstitial Pneumonia；Adverse Reaction