張在文，馮 博

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·神經疾病·

轉化生物信息學發(fā)展的路徑分析

張在文，馮 博

DNA和RNA測序、基因芯片、高通量的蛋白質組學和代謝組學技術的普遍使用，需要新方法來把這些新型數據轉化成新信息，然后把新信息轉化成新知識。隨著生物醫(yī)學信息學和轉化醫(yī)學的快速發(fā)展，生物醫(yī)學信息學逐漸成為轉化醫(yī)學跨學科、跨領域團隊信息溝通和知識轉化的重要基礎，兩學科出現(xiàn)了交叉融合趨勢。在此背景下，轉化生物信息學應運而生。作者就轉化生物信息學學科發(fā)展歷史、定義及主要研究內容和熱點進行論述。

轉化生物信息學；基因組學；精準醫(yī)學；個性化醫(yī)療

［Abstract］Though a re1ative1y young discip1ine，trans1ationa1 bioinformatics（TBI）has become a key component of biomedica1 research in the era of precision medicine.Deve1opment of highthroughput techno1ogies and e1ectronic hea1th records has caused a paradigm shift in both hea1thcare and biomedica1 research.Nove1 too1s and methods are required to convert increasing1y vo1uminous datasets into information and actionab1e know1edge.This artica1 provides a definition and contextua-1ization of the term TBI，describes the discip1ine's brief history and past accomp1ishments，as we11 as content and hot spots.

［Key words］Trans1ationa1 bioinformatics；Genomics；Precision medicine；Persona1ized medicine

顯微鏡的發(fā)明使醫(yī)生和研究人員能夠在細胞水平上進行觀察。X射線的出現(xiàn)，以及后來的磁共振和其他成像技術，使組織和器官的可視化變成可能。每一個技術的進步，需要一個同時產生的方法和工具來分析和解釋其結果。DNA和RNA測序、基因芯片、高通量的蛋白質組學和代謝組學技術的普遍使用，需要新方法來把這些新型數據轉化成新信息，然后把新信息轉化成新知識。反過來，新知識提供了關于如何治療和預防疾病的思路。在個性化和精準醫(yī)學時代，轉化生物信息學（trans1ationa1 bioinformatics，TBI）應運而生［1］。TBI雖然相對年輕，但是已經成為一個重要的學科。

1　TBI的興起

隨著生物醫(yī)學信息學和轉化醫(yī)學的快速發(fā)展，生物醫(yī)學信息學逐漸成為轉化醫(yī)學跨學科、跨領域團隊信息溝通和知識轉化的重要基礎，兩學科出現(xiàn)了交叉融合趨勢。

1.1生物醫(yī)學信息學 20世紀50年代，芯片與計算機的崛起催生了計算機在醫(yī)學領域的應用，隨后醫(yī)學計算、醫(yī)學計算科學、醫(yī)學電子數據處理、醫(yī)學軟件工程名稱陸續(xù)出現(xiàn)。1974年，生物醫(yī)學信息學作為專業(yè)術語首次出現(xiàn)。生物醫(yī)學信息學是信息技術與生物學、醫(yī)療衛(wèi)生的交叉學科，是應用系統(tǒng)分析工具這一新技術（算法）來研究醫(yī)學管理、過程控制、決策等的科學，即借助醫(yī)學研究過程中產生的知識，開發(fā)、評估各種有關獲取、處理和解釋患者數據的方法和系統(tǒng)［2］。

1.2轉化醫(yī)學 轉化醫(yī)學理念萌芽于1968年，即“bench-beside interface”研究模式，但直到1992年“bench to bedside（B to B）”的提出，才引起了足夠重視。“B to B即從實驗室到病床”，是將實驗室研究發(fā)現(xiàn)轉化成臨床應用的診療技術和方法［3］。1994年“trans1ationa1 research”的概念開始出現(xiàn)，1996年“trans1ationa1 medicine即轉化醫(yī)學”這一名詞首次在The Lancet雜志出現(xiàn)［4］。轉化醫(yī)學是一門多學科交叉的新興醫(yī)學研究模式，需要基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、藥物研發(fā)及生物醫(yī)學信息學多學科、多領域的科學家共同合作。其中，生物醫(yī)學信息學能夠幫助信息和知識集成、管理及利用，為轉化醫(yī)學研究提供資源保障、技術支持服務以及完善周全的信息交互環(huán)境。

2　TBI的定義

據AMIA提出，TBI是“研發(fā)存儲、分析以及闡釋相關方法以達到將海量的生物醫(yī)學數據和基因組數據轉化為預測、預防、主動參與健康。TBI還涵蓋研發(fā)新技術以整合生物醫(yī)學和臨床醫(yī)學數據，并拓展臨床信息學方法從而囊括生物學上的觀測數據”［11］。簡單地說，它是將大量的研究數據轉化為健康應用的方法。斯坦福大學的A1tman博士在2014年TBIAMIA峰會上闡述并將TBI定義為運用信息學方法將生物實體（基因、蛋白質和小分子）連接到臨床實體（疾病、癥狀和藥物），反之亦然。TBI主要應用于臨床基因組學、基因組醫(yī)學、藥物基因組學、遺傳流行病學4大領域。TBI跨越知識和數據，從分子生物學到人類，并在實驗室研究和臨床應用之間架起一座橋梁［12］（圖1）。沿X軸是表示從基礎到臨床，而Y軸是表示分子生物學到人類。TBI是運用生物信息學包括存儲、管理、分析、檢索和可視化方法，將基礎研究領域［臨床基因組學、基因組醫(yī)學（個性化醫(yī)學）、藥物基因組學、遺傳流行病學］產生的生物數據轉化為健康應用。因此，TBI會幫助成功穿越T1轉化瓶頸，從而實現(xiàn)從實驗室到臨床。

圖1　轉化生物信息學

3　TBI研究內容與熱點

TBI致力于研究和尋求使分子生物學的發(fā)現(xiàn)及時有效地轉化為可操作的知識，以及臨床應用相關的轉化，從而提高人類的健康狀態(tài)。精準醫(yī)學就是要根據每名患者的個人特征，量體裁衣式地制訂個性化治療方案。精準醫(yī)學進步之處是將人們對疾病機制的認識與生物大數據和信息科學相交叉，精確進行疾病分類及診斷，為患者（目前主要是乳腺癌、白血病）提供更具針對性和有效性的治療措施，既有生物大數據的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實時檢測的先進性，TBI學科發(fā)展必將驅動個性化醫(yī)療進步。

Regan和Payne［13］通過輸入“trans1ationa1 bioinformatics”或“TBI”檢索PubMed收錄的的TBI相關文獻進行專題分析。通過精選文獻資料歸納出的TBI相關知識與臨床實踐概況，這些精選文獻資料有助于臨床相關TBI的知識和實踐傳播，并呈現(xiàn)出一些主題化趨勢（圖2）。目前在TBI研究內容及其與臨床工作的交叉領域所進行的工作可以大致歸納為4個主要方面：①域分析，主要涉及對TBI知識和實踐現(xiàn)狀進行綜述，以及對關鍵差距和（或）未來的發(fā)展方向進行闡釋；②知識工程方法學的設計和運用，使其能夠在計算和（或）人類可操作的格式下提供并傳播TBI衍生知識；③計算架構的設計和運用，使之能夠在支持臨床相關TBI方法的前提下進行大規(guī)模、異構的數據資源的收集、存儲、分析和傳播；④計算方法的設計和運用，使之與③中的計算架構兼容，并能將分子生物學新發(fā)現(xiàn)轉化為臨床可操作的證據、指南或相應的知識結構。4個方面匯聚成一個主題，以信息或知識傳遞等形式完成數據發(fā)現(xiàn)、數據管理和數據融合。因此，符合生物醫(yī)學信息學的核心定義，都可以歸入其廣義范疇。此外，4個方面還與轉化醫(yī)學從實驗室到臨床的應用至上的核心理念一致，將分子生物學的新發(fā)現(xiàn)（發(fā)生在實驗室里）與通過電子介導體現(xiàn)出來的科學知識在普通人群的健康保健與干預聯(lián)系在一起（應用到更廣泛的人群中，以計算方法為介質）。

圖2　通過精選文獻資料歸納出的TBI相關知識與臨床應用概況

李維和李毅［14］采用雙向聚類文獻計量分析方法，對PubMed收錄的國際TBI相關文獻進行分析，根據實際聚類效果將主題詞聚類并生成可視化圖，揭示學科研究熱點，在轉化醫(yī)學起步以后，整合臨床研究、電子病歷、基礎實驗室、藥品研發(fā)、科研人員和科研機構數據是TBI的關鍵，建立數據倉庫、系統(tǒng)平臺，在此基礎上進行智能分析、數據挖掘，構建轉化醫(yī)學研究各方交流合作的基礎設施，為轉化醫(yī)學研究提供資源保障、技術支持服務以及完善信息交互環(huán)境是目前國外的研究重點和熱點。

生物大數據的研究、多種組學數據的整合分析將會不斷挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的科學思維模式，帶來新的變革。生物信息學是生物大數據分析成果轉化的必由之路，也必將成為應用生物學研究的中流砥柱，發(fā)揮其不可替代的優(yōu)勢。轉化醫(yī)學的目的是通過對疾病的預防、診斷、治療和預后納入新的知識和技術來提高人類健康水平，從而在基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)療之間搭建橋梁［15］。轉化醫(yī)學的成功不僅取決于生物學家、臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生專業(yè)人員之間的密切合作，而且還取決于生物醫(yī)學信息學，TBI已成為這種合作的一部分，跨越數據到知識，從分子生物學到人類，在實驗室研究和臨床應用之間架起一座橋梁。

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Path analysis on the develoPment of translational bioinformatics

ZHANG Zaiwen，F(xiàn)ENG Bo
（Department of Medica1 Information，Navy Genera1 Hospita1，Beijing 100048，China）

R-05

A

2095-3097（2016）03-0145-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.005

100048北京，海軍總醫(yī)院信息科（張在文，馮 博）

1.3TBI

1.3.1TBI學科發(fā)展歷史 2001年，人類基因組計劃項目組成功完成了第一個全人類基因組序列［5］。隨著下一代測序（next generation sequencing，NGS）平臺到來，以前花費超過30億美元、耗時10年時間完成的測序工作，現(xiàn)在只要短短的幾天、不到1 000美元就能完成。近年來，大量的“大數據”項目都采用了NGS這一技術，隨著NGS技術的蓬勃發(fā)展，使得高通量的基因測序技術日臻成熟，逐漸從常規(guī)基礎科研實驗室的應用轉入臨床醫(yī)學的應用，測序技術原理的不斷創(chuàng)新和工程材料應用瓶頸的不斷突破使得高通量的基因序列讀取趨于個體化需求的應用［6-7］。1 000個基因組計劃揭示了不同群體間的遺傳變異［8-9］。這些基因測序大項目的實施不僅認識人類基因組的許多性質，也產生了新的方法，能更有效地挖掘大量產生的數據。現(xiàn)代生物技術能獲取從器官到分子水平的信息，從而有力地促進生物醫(yī)學研究和臨床實踐。此外，多年來的生物醫(yī)學研究也積累了豐富的成果并存儲于各種數據庫中。充分利用這些信息以實現(xiàn)從實驗室到臨床和社區(qū)的醫(yī)學轉化是當前很有前景但極富挑戰(zhàn)性的一項工作。

2002年，美國醫(yī)學信息學協(xié)會（American Medica1 Informatics Association，AMIA）召開“生物+醫(yī)學信息學”年度研討會，主要討論生物醫(yī)學信息學及其分支學科。2006年，TBI一詞由Butte和Chen在AMIA年度研討會上報告的一篇題為“尋找疾病相關基因的實驗：轉化生物信息學的第一步”的論文中首次提出［10］。2008年，AMIA的Butte博士主持了首次AMIA關于TBI年度峰會。2011年，亞洲第一屆TBI會議在韓國首爾舉行。2012年，首本關于TBI在線教科書Translational Bioinformatics由PLoS計算生物學出版社出版，從而誕生了一個新的學科“TBI”。TBI將加速實現(xiàn)基礎醫(yī)學研究到臨床醫(yī)療實踐的知識轉化，并最終改善醫(yī)療保健系統(tǒng)中的預防、早期診斷以及有針對性的疾病治療等。

1.3.2我國開展TBI現(xiàn)狀 江蘇省太倉市正興轉化醫(yī)學信息學中心成立于2012年，面向國際國內的醫(yī)院、科研院所、生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于提供TBI的研究與服務、轉化醫(yī)學智能系統(tǒng)的開發(fā)與應用服務及生物醫(yī)學數據分析系列服務。其主要研究方向為生物醫(yī)學數據分析，利用系統(tǒng)生物學和生物信息學的最新研究成果，使用R、Python、Java、LAMP（Linux+ Apache+Mysq1/MariaDB+Per1/PHP/Python）語言技術，提供包括常用的臨床數據、生物數據的分析，特別是高通量基因數據的存儲方案和實施、網絡建模、數據分析服務；基于數據分析和網絡建模提供疾病網絡標志物的尋找和解決方案；提供復雜疾病早期診斷輔助系統(tǒng)并為用戶訂制服務等；同時提供最新的生物信息學和系統(tǒng)生物學方面的專業(yè)軟件和相應技術培訓，包括各類計算生物信息學軟件的比較使用、自主開發(fā)軟件的使用，已獲得了由芬蘭、日本、韓國等國家提供相應的資質認證。蘇州大學系統(tǒng)生物學中心主任沈百榮教授編寫了《生物信息學在復雜疾病診斷、預后及治療中的應用》專著。

我國第一屆TBI會議于2012年12月8—10日在江蘇省太倉市召開。會議的主旨是追蹤國內外TBI的最新進展，把握未來發(fā)展方向，推動最新研究成果在相關領域的應用，為國內外的學者提供交流的平臺，促進產、學、研的深入合作，引領相關行業(yè)實現(xiàn)技術進步，使得我國科學家在這一新興領域占據國際上的主導地位。2013—2015年相繼召開了第二屆至第四屆TBI會議，以TBI與系統(tǒng)醫(yī)學、TBI和系統(tǒng)生物學、大數據與精準醫(yī)學、大健康與精準醫(yī)學模型為主題。

（2016-03-15 本文編輯：徐海琴）