吳萬通　丁紅梅　馮曉明

(天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院，天津300300)

?

·專題綜述·

白細胞介素37的研究進展①

吳萬通丁紅梅②馮曉明③

(天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院，天津300300)

①本文受國家重大科學研究計劃(2013CB966904)、國家自然科學基金(81273217)、天津市應用基礎及前沿技術研究計劃(12JCYBJC32800)及高等學校博士學科點專項科研基金(20121106120037)資助。

②唐山市第二醫(yī)院，唐山063000。

③中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血液學研究所，天津300020。

IL-37作為白細胞介素-1(IL-1)家族的新成員，與IL-1家族成員擁有類似的β鏈結構。重組IL-37前體通過蛋白酶-1剪切處理后可以轉(zhuǎn)化為成熟的IL-37。IL-37是目前唯一沒有發(fā)現(xiàn)鼠同系物的IL-1家族成員。研究人員在骨髓、肝臟、胸腺、肺等組織中均檢測到IL-37的表達，并且發(fā)現(xiàn)其參與了多種炎癥性疾病和免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。IL-37對多種類型細胞的免疫反應也發(fā)揮了抑制作用。本文將結合最近關于IL-37的功能和生物學研究進展，就IL-37 在各種疾病中的作用進行綜述。

1　IL-1家族簡介

IL-1家族在介導固有免疫的中起著重要的作用，是防御病原體微生物和物理性損傷的第一道防線。IL-1家族包括11種蛋白，都有相似的β鏈結構，而IL-1家族的細胞因子的性質(zhì)已經(jīng)被深入地研究，并被證明在炎癥的發(fā)展和調(diào)控上有重要作用。固有免疫的激活涉及到Toll樣受體誘導產(chǎn)生炎癥因子，從而激活適應性免疫。產(chǎn)生的細胞因子IL-1，IL-18能夠進一步激活靶細胞，從而使免疫反應放大。這其中起作用的IL-1家族及受體IL-1R家族存在細胞與細胞間的動態(tài)平衡，從而保證維持一個正常穩(wěn)定的狀態(tài)，例如IL-1和受體TIR8/SIGIRR[1,2]。IL-1 α (IL-1F1)、IL-1β(IL-1F2)和IL-18(IL-1F4)對于炎癥反應的起始，以及驅(qū)使Th1 和 Th17炎癥反應都很重要。也有部分IL-1家族的成員不是促炎因子，而能夠發(fā)揮抑制炎癥反應的作用或啟動抗炎反應，例如IL-1α和IL-1β的受體拮抗劑IL-1Ra (IL-1F3)，能夠與IL-1RI結合，抑制炎癥反應[3,4]。此外IL-33 (IL-1F11)結合T1/ST2，引發(fā)抗炎因子活化的信號傳導[5]，IL-1F5通過結合IL-1Rrp2從而抑制NF-κ B活化，下調(diào)LPS和IL-1β引起的局部炎癥反應[6]。白細胞介素-37是近年來發(fā)現(xiàn)的新的IL-1家族的細胞因子[7]。

2　IL-37的結構特征

IL-37是IL-1家族成員，通常用IL-1F7表示[8,9]。人的IL-37基因位于2號染色體上，編碼全長3 kb的基因產(chǎn)物。IL-37包含5個不同的剪接體(IL-1F7a-IL-1F7e)，其中IL-1F7b是最大的亞型，由編碼IL-37的6個外顯子中的5個編碼而成。如同IL-1和IL-18,IL-37以前體形式存在，它經(jīng)過caspase-1的剪切而激活[10]。

IL-37在細胞內(nèi)翻譯成長的前體蛋白，之后在炎癥刺激下被切斷并釋放。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-37b并非前體蛋白，而是成熟的蛋白，轉(zhuǎn)位到細胞核[11]。IL-37c與IL-37b有共同的N-末端序列，所以可以與IL-37b前體競爭同樣的剪切酶的靶序列，然而IL-37c不完全的C-末端序列導致產(chǎn)生無活性的細胞因子。所以，前體IL-37c的產(chǎn)生是一種下調(diào)IL-37b成熟的機制。同樣的現(xiàn)象也發(fā)生在IL-37c，IL-37c與IL-37d有同樣的N-末端序列，但產(chǎn)生的是不完整的無功能的細胞因子。另外IL-37e與IL-37b有相同的caspase-1剪切位點，位于外顯子1的區(qū)域。因而，IL-37e可以部分競爭成熟的IL-37b。但是，由于在第二個接剪切區(qū)外顯子2缺失，導致IL-37e不能與IL-37b相競爭。因而IL-37b的成熟可以被IL-37c有效地下調(diào)，但是只是部分被IL-37e下調(diào)。另外一方面，IL-37d的成熟可以被IL-37e和IL-37c競爭，因為他們有共同的caspase-1作用位點。近期有研究報道了IL-37各亞型的內(nèi)含子和外顯子結構[7](圖1)。

圖1　IL-37亞型的內(nèi)含子和外顯子結構Fig.1　Introns and exons structure of IL-37 subtype

3　IL-37在組織中的表達和生物學作用

IL-37已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在人肺，睪丸和結腸腫瘤中均有表達，在人的細胞系，例如THP-1,U937 和A431等細胞系也發(fā)現(xiàn)其高表達[12]。IL-37的不同亞型也有表達的組織特異性。例如IL-37a，IL-37b，IL-37c廣泛地表達在淋巴結、胸腺、骨髓、肺、結腸、子宮、皮膚等組織， IL-37d和IL-37e只發(fā)現(xiàn)于骨髓和睪丸，而人的大腦，腎臟和心臟僅相應地只表達IL-37b和IL-37c亞型[7,13，14]。

在表達人IL-37的動物模型上已經(jīng)證明，這種細胞因子可以下調(diào)炎癥反應[9]，表達人IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠對LPS誘導的休克和硫酸葡聚糖引起的結腸炎都有低敏感度[15,16]。這種作用是非IL-10依賴性的，因為應用IL-10受體的抗體不能逆轉(zhuǎn)IL-37起到的保護作用。骨髓移植實驗已經(jīng)證明IL-37來源于造血細胞。轉(zhuǎn)基因小鼠有更低的促炎細胞因子的血清和組織濃度，有更低的DC活性。巨噬細胞或上皮細胞的IL-37的表達抑制促細胞炎性因子的分泌，然而IL-37表達靜默的人血細胞會有更高的細胞因子表達度。因此IL-37是天然的固有炎癥反應的抑制因子。

另外有觀點認為，由于IL-37a只是表達于大腦，所以不能被其他IL-37亞型調(diào)控實施。IL-37a有一個獨特的前導肽，是其他亞型都不具有的，它擁有獨特的彈性蛋白酶的作用位點。因為彈性蛋白酶是PMN的主要酶，提示IL-37a的成熟是靠炎癥驅(qū)使的，而其在大腦部位的下調(diào)機制是IL-37非依賴性的。但在其他部位，例如血液的單核細胞中，IL-37a、IL-37b和IL-37c共表達，受外界刺激(LPS)而上調(diào)。在這種情況下，是不同的剪切酶的活化來決定不同亞型的成熟度。需要注意的是，a，b，d亞型不依賴于亞型和剪切酶而導致產(chǎn)生相同的成熟細胞因子。因此它們被認為結合到同樣的受體，并激活同樣生物學效應。與其他亞型不同，IL-37a 的前體肽有經(jīng)典的核定位序列，提示這種前體蛋白，可以轉(zhuǎn)為到細胞核。這使得IL-37a與IL-37b有很大的不同[7]。

圖2　IL-37-IL-1R8-IL-18Rα三體復合物示意圖Fig.2　Diagram of IL-37-IL-1R8-IL-18Rα complex

4　IL-37的功能

IL-37的生物學功能主要是抗炎效應，顯著選擇性地抑制廣泛的炎癥因子的表達。這些發(fā)現(xiàn)，似乎與細胞內(nèi)IL-37b的表達相關，雖然直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)還不清楚。具體的機制怎樣，以何種方式IL-37被分泌釋放，如何引起IL-18Rα依賴和IL-18R5非依賴性效應仍不是很清楚，初步分析與以下幾點有關。

4.1IL-37與受體IL-18Rα和 IL-1R8 (SIGIRR)結合IL-37與IL-1R8(SIGIRR或者TIR8)分別是IL-1 配體家族和受體家族的抗炎癥反應的成員。在LPS的刺激下，內(nèi)源性的IL-37-IL-1R8-IL-18Rα 三體復合物能在外周血單核細胞的表面快速形成(圖2)。當IL-1R8 或者 IL-18Rα靜默時，會影響IL-37的抗炎活性。然而IL-37和完整IL-1R8的轉(zhuǎn)基因小鼠能夠避免引發(fā)內(nèi)毒素血癥，但IL-1R8缺陷的IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠則不能避免。在蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-37需要IL-1R8去執(zhí)行信號分子Mer，PTEN，STAT3和p62的抗炎功能，從而抑制激酶Fyn和TAK1，轉(zhuǎn)錄因子NF-kB以及MAPK。所以，IL-37能夠結合IL-18Rα，利用IL-1R8激活多種細胞內(nèi)的抗炎程序[17]。

4.2IL-37在樹突狀細胞中的功能科學家建立了表達人IL-37b的轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)二硝基氟苯處理形成的皮膚接觸性過敏(Skin contact hypersensitivity，CHS)的小鼠模型。相對于野生型小鼠，48 h處理后，表達IL-37b的小鼠表現(xiàn)為明顯減低的過敏反應。在實驗組的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)有皮膚樹突狀細胞，且向淋巴管移動。當半抗原致敏的樹突狀細胞轉(zhuǎn)移到野生型小鼠，在接受來自于IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠的樹突狀細胞的抗原反應顯著降低，相較于野生型小鼠來源的樹突狀細胞減少了60%。在IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠中分離得到的樹突狀細胞，LPS引導產(chǎn)生的MHCⅡ和CD40分別降低了51%和31%。同時發(fā)現(xiàn)，在這些樹突狀細胞中，釋放的IL-1β,IL-6和IL-12也都減少了，而IL-10的分泌增加了37%。有研究發(fā)現(xiàn)在體外應用IL-37處理的樹突狀細胞活化程度明顯減低[18]。組織分析發(fā)現(xiàn)，來自于IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠抗體致敏的樹突狀細胞的紅斑狼瘡皮膚產(chǎn)生的CD8+T細胞明顯降低，而調(diào)節(jié)性T細胞卻增加了2.6倍[19]。

5　IL-37與疾病相關

5.1IL-37與肥胖通過對IL-37外顯子5和6區(qū)域設計引物，可以檢測出所有5個IL-37的亞型。IL-37已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠在肥胖患者的肝中檢測到，且在皮下和內(nèi)臟脂肪中高表達[20]。肝臟中IL-37的表達與體重指標 BMI成正相關，而與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)成負相關。皮下脂肪中IL-37的表達與BMI，血清胰島素以及動態(tài)平衡模型的評估指數(shù)(Homeostasis model assessment,HOMA)指數(shù)呈負相關。在降低體重后，許多炎癥相關的代謝指數(shù)也會下降，包括BMI、GGT、HOMA指數(shù)。皮下脂肪的IL-37表達水平顯著增加，但在肝臟沒有增加。這些結果均表明IL-37的增加是因為炎癥反應的一種機制，可以重新建立平衡，而在脂肪組織中，IL-37與炎癥降低有關系。

5.2IL-37與肥胖引起的炎癥和胰島素抵抗肥胖已經(jīng)成為世界范圍關注的疾病，有發(fā)展成包括2型糖尿病和心血管等的代謝病的風險。肥胖時，脂肪細胞能產(chǎn)生促炎因子和趨化因子，能夠吸引和激活巨噬細胞和其他的免疫細胞，導致慢性的低級別炎癥反應，進而直接干擾胰島素信號通路最終導致系統(tǒng)性的胰島素抵抗，以及發(fā)生2型糖尿病。很多促炎因子已經(jīng)被認為在肥胖引起的炎癥和胰島素抵抗中起到重要作用，例如IL-1β和TNF-α。但是肥胖中的免疫環(huán)境不平衡的修復卻很少被研究。

細胞因子IL-1家族在肥胖導致的炎癥和系統(tǒng)性胰島素抵抗中起到重要的調(diào)節(jié)作用。科學家發(fā)現(xiàn)IL-1的家族成員IL-37能夠有效地改善肥胖引起的炎癥和胰島素抵抗[21]。IL-37的前體包括caspase-1作用位點，其核內(nèi)轉(zhuǎn)位和細胞內(nèi)抗炎性質(zhì)，也需要caspase-1的處理[22]。不穩(wěn)定的外顯子5能控制IL-37mRNA的表達，在非炎癥狀態(tài)下，IL-37的mRNA水平快速降低；相反，炎癥有利于IL-37mRNA高水平表達，從而使其發(fā)揮抗炎效果[23]。在肥胖的發(fā)展中，脂肪組織炎癥反應是肥胖導致的胰島素抵抗發(fā)展的重要過程。有研究表明IL-37能夠抵消高脂肪飲食在體重，脂肪組織炎癥反應以及系統(tǒng)性胰島素抵抗的不良效應(IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠模型)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，對表達人IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠給予高脂肪飲食，相較于對照組，實驗組表現(xiàn)為體重增加水平降低，脂肪細胞數(shù)量和大小減低，所發(fā)生的脂肪組織炎癥反應減少，以及胰島素抵抗減少；其次，IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠在短期的喂養(yǎng)之后，表現(xiàn)更高的糖耐量，并且IL-37效應是體重非依賴性的；在相關機制研究中發(fā)現(xiàn)，IL-37保留IRS-1 酪氨酸941位的磷酸化，從而補救了下游的胰島素信號；此外，IL-37在人脂肪組織的表達與脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的出現(xiàn)呈反比。

人IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠在經(jīng)過16周的高脂肪飲食后的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的巨噬細胞數(shù)量減少，脂聯(lián)素的循環(huán)水平增加，保持了糖耐量和胰島素敏感性。在重組IL-37處理的脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)，IL-37能夠降低脂肪的形成并激活AMPK信號通路。在人體發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)的IL-37 mRNA在脂肪組織中表達增加，與胰島素敏感度成正相關，并降低脂肪組織的炎癥狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)都表明無論在小鼠和人體實驗，在肥胖引起的炎癥反應和胰島素抵抗中，IL-37是重要的抗炎調(diào)節(jié)因子，也表明IL-37有可能成為重要的肥胖引發(fā)的胰島素抵抗和2型糖尿病的治療靶向。

5.3IL-37與結腸炎在研究IL-37與炎癥疾病的關系中，有研究分析了IL-37的表達與結腸炎的關系[15]。研究者建立了表達人IL-37的轉(zhuǎn)基因小鼠，并且通過葡聚糖硫酸酯鈉(DSS)誘導形成了結腸炎模型。在該轉(zhuǎn)基因小鼠中，雖然有CMV的啟動子可以使IL-37表達 ，但研究發(fā)現(xiàn)IL-37的mRNA的轉(zhuǎn)錄水平在靜止期沒有轉(zhuǎn)錄。其表達只出現(xiàn)在DSS暴露后的3～5 d，呈6～7倍的增高。在結腸炎的發(fā)展過程中，臨床疾病得分減少50%。而結腸炎的組織學指數(shù)在IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠中相較于野生型減少了1/3。降低的炎癥反應是與募集到結腸黏膜固有層的白細胞減低相關。另外，IL-1β和TNF-α在結腸組織的分泌也降低5～13倍，而IL-10增加了6倍。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，IL-10不是IL-37抗炎效應所必需的，因為IL-10的受體拮抗劑不能逆轉(zhuǎn)IL-37所起到的保護作用。這些說明來源于造血細胞的IL-37能夠足夠起到抗炎作用，因為野生型的小鼠，重組了人IL-37轉(zhuǎn)基因的骨髓能避免結腸炎。所以，IL-37是腸性炎癥的重要調(diào)節(jié)因子[24]。

5.4IL-37與結腸癌等腫瘤通過應用基因表達序列分析和RT-PCR，已經(jīng)在結腸直腸癌細胞系CCL-247以及乳腺導管癌中發(fā)現(xiàn)IL-37的表達[25]。需要注意的是，檢測中使用35～40個循環(huán)PCR，這表明IL-37的表達水平很低。免疫組化分析中采用anti-IL-37b 分析正常人和患者的組織，顯示出明顯的IL-37的染色，IL-37的染色分布在結腸、乳腺、皮膚、扁桃體、胎盤以及這些器官腫瘤中的漿細胞中。在與乳腺癌相比，在結腸癌的基質(zhì)細胞中，IL-37呈低染色。黑色素瘤和肺癌中，IL-37染色呈低水平，但而在前列腺癌細胞中是陰性。IL-37在正常和病理組織的漿細胞中的高表達，表明其在疾病(多發(fā)性骨髓瘤，B細胞淋巴瘤，結腸癌，炎癥性關節(jié)炎)的免疫球蛋白產(chǎn)生與B細胞激活有某種潛在的功能[10]。

5.5IL-37與肝細胞腫瘤肝細胞腫瘤是一種惡性腫瘤，是排名第三位的致死性疾病。尤其我國是一個肝癌大國，肝癌的高發(fā)病率和死亡率，使其預防和治療成為我國的重大課題。新的研究表明，腫瘤細胞和侵潤的免疫細胞能分泌多種炎癥因子到腫瘤微環(huán)境中，從而影響腫瘤的發(fā)展引起抗腫瘤免疫反應，這為腫瘤的治療提供了新的思路[26-28]。

有科學家通過進一步研究IL-37的表達在原發(fā)性肝癌的作用發(fā)現(xiàn)[29]，IL-37主要表達于正常的肝組織和周圍的非腫瘤組織，但是在腫瘤組織中的表達減低。IL-37的表達水平與腫瘤的大小呈顯著的反比，表明IL-37的表達在腫瘤微環(huán)境中可能起到抑制腫瘤生長的作用。Kaplan-Meier生存分析表明，腫瘤內(nèi)IL-37的高表達預示更好的總生存時間(Overall survival，OS)和無病生存率(Disease-free survival，DFS)。而且多變量分析表明這是個獨立的危險因素，表明IL-37的表達水平可能作為HCC的有價值的預后標志。

另外，本研究中發(fā)現(xiàn)IL-37的表達在原發(fā)性肝癌中低表達，這與腫瘤的發(fā)展和不良預后相關。低IL-37表達可能使IL-37失去募集NK細胞到腫瘤組織的能力，導致抗腫瘤免疫微環(huán)境缺陷。所以，IL-37可能不僅是有價值的預后的生物指標，還是對于原發(fā)性肝癌(HCC)免疫基因治療的潛在候選基因。

在該項針對163個HCC的臨床樣本的免疫組化結果進行分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，IL-37的表達降低，且與腫瘤的大小呈反比。該研究還表明，在HCC腫瘤組織中IL-37的高表達會有更好的總生存時間和無病生存率。在IL-37與免疫細胞關系的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的IL-37的表達與腫瘤侵潤的CD57+NK細胞的密度呈正相關。在體外的趨化分析中表現(xiàn)IL-37過度表達的HCC細胞能夠募集更多的NK細胞。在小鼠實驗中同樣發(fā)現(xiàn)過度表達的IL-37的HCC細胞表現(xiàn)延遲的腫瘤生長，并且有更多的NK細胞募集到腫瘤組織。以上的發(fā)現(xiàn)表明IL-37可能通過調(diào)控固有免疫的作用，對HCC患者的預后起到極其重要的作用。

5.6IL-37與纖維肉瘤為研究IL-37的抗腫瘤免疫效果，科學家Wentao建立了MCA205纖維肉瘤的小鼠模型，以檢測IL-37的治療效果[11]。實驗中，載有人IL-37基因的腺病毒被注射到小鼠腫瘤中。在體外表達分析中發(fā)現(xiàn)該IL-1H4表達的是一種分泌蛋白。用腫瘤內(nèi)注射AdIL-1H4到MCA205小鼠纖維瘤中，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的生長被顯著地抑制。當進行多次注射后，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長被徹底抑制了。IL-37的抗腫瘤效應沒有出現(xiàn)在裸鼠、SCID小鼠以及IL-12,IFN- γ及Fas配體缺陷的小鼠中，而是出現(xiàn)在NKT缺陷的小鼠模型中。以上的結果都表明，IL-37在連接固有免疫和適應性免疫中起到極其重要的橋梁作用，同時也預示著其在針對腫瘤的免疫治療中會有一定作用[30]。

[1]Wald D,Qin J,Zhao Z,etal.SIGIRR,a negative regulator of Toll-like receptor-interleukin 1 receptor signaling[J].Nat Immunol,2003,4(9):920-927.

[2]Garlanda C,Riva F,Polentarutti N,etal.Intestinal inflammation in mice deficient in Tir8,an inhibitory member of the IL-1 receptor family[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(10):3522-3526.

[3]Dinarello CA.Interleukin-1,interleukin-1 receptors and interleukin-1 receptor antagonist[J].Int Rev Immunol,1998,16(5-6):457-499.

[4]Dinarello CA.Therapeutic strategies to reduce IL-1 activity in treating local and systemic inflammation[J].Curr Opin Pharmacol,2004,4(4):378-385.

[5]Schmitz J,Owyang A,Oldham E,etal.IL-33,an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J].Immunity,2005,23(5):479-490.

[6]Costelloe C,Watson M,Murphy A,etal.IL-1F5 mediates anti-inflammatory activity in the brain through induction of IL-4 following interaction with SIGIRR/TIR8[J].J Neurochem,2008,105(5):1960-1969.

[7]Boraschi D,Lucchesi D,Hainzl S,etal.IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family[J].Eur Cytokine Netw,2011,22(3):127-147.

[8]Busfield SJ,Comrack CA,Yu G,etal.Identification and gene organization of three novel members of the IL-1 family on human chromosome 2[J].Genomics,2000,66(2):213-216.

[9]Nold MF,Nold-Petry CA,Zepp JA,etal.IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity[J].Nat Immunol,2010,11(11):1014-1022.

[10]Kumar S,Hanning CR,Brigham-Burke MR,etal.Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production[J].Cytokine,2002,18(2):61-71.

[11]高巧艷,李燕,周密,等.人白細胞介素37的二級結構及B細胞表位預測[J].中國免疫學雜志,2014，30(5):648-650.

[12]Gao W,Kumar S,Lotze MT,etal.Innate immunity mediated by the cytokine IL-1 homologue 4 (IL-1H4/IL-1F7) induces IL-12-dependent adaptive and profound antitumor immunity[J].J Immunol,2003,170(1):107-113.

[13]Dunn E,Sims JE,Nicklin MJ,etal.Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family[J].Trends Immunol,2001,22(10):533-536.

[14]Bufler P,Azam T,Gamboni-Robertson F,etal.A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(21):13723-13728.

[15]McNamee EN,Masterson JC,Jedlicka P,etal.Interleukin 37 expression protects mice from colitis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(40):16711-16716.

[16]Bulau AM,Fink M,Maucksch C,etal.In vivo expression of interleukin-37 reduces local and systemic inflammation in concanavalin A-induced hepatitis[J].Scientific World J,2011,11:2480-2490.

[17]Nold-Petry CA,Lo CY,Rudloff I,etal.IL-37 requires the receptors IL-18Rαlpha and IL-1R8 (SIGIRR) to carry out its multifaceted anti-inflammatory program upon innate signal transduction[J].Nat Immunol,2015,16(4):354-365.

[18]吳萬通,羅悅晨,王偉強,等.IL-37抑制脂多糖誘導的小鼠樹突狀細胞活化[J].細胞與分子免疫學雜志,2015，31(4):433-436.

[19]Luo Y,Cai X,Liu S,etal.Suppression of antigen-specific adaptive immunity by IL-37 via induction of tolerogenic dendritic cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(42):15178-15183.

[20]Moschen AR,Molnar C,Enrich B,etal.Adipose and liver expression of interleukin (IL)-1 family members in morbid obesity and effects of weight loss[J].Mol Med,2011,17(7-8):840-845.

[21]Ballak DB,van Diepen JA,Moschen AR,etal.IL-37 protects against obesity-induced inflammation and insulin resistance[J].Nat Commun,2014,5:4711.

[22]Sharma S,Kulk N,Nold MF,etal.The IL-1 family member 7b translocates to the nucleus and down-regulates proinflammatory cytokines[J].J Immunol,2008,180(8):5477-5482.

[23]Bufler P,Gamboni-Robertson F,Azam T,etal.Interleukin-1 homologues IL-1F7b and IL-18 contain functional mRNA instability elements within the coding region responsive to lipopolysaccharide[J].Biochem J,2004,381(Pt 2):503-510.

[24]Lopetuso LR,Chowdhry S,Pizarro TT.Opposing functions of classic and novel IL-1 family members in gut health and disease[J].Front Immunol,2013,4:181.

[25]Nold-Petry CA,Nold MF,Nielsen JW,etal.Increased cytokine production in interleukin-18 receptor alpha-deficient cells is associated with dysregulation of suppressors of cytokine signaling[J].J Biol Chem,2009,284(38):25900-25911.

[26]Akiba J,Yano H,Ogasawara S,etal.Expression and function of interleukin-8 in human hepatocellular carcinoma[J].Int J Oncol,2001,18(2):257-264.

[27]Hu P,Hu HD,Chen M,etal.Expression of interleukins-23 and 27 leads to successful gene therapy of hepatocellular carcinoma[J].Mol Immunol,2009,46(8-9):1654-1662.

[28]Jiang R,Tan Z,Deng L,etal.Interleukin-22 promotes human hepatocellular carcinoma by activation of STAT3[J].Hepatology,2011,54(3):900-909.

[29]Zhao JJ,Pan QZ,Pan K,etal.Interleukin-37 mediates the antitumor activity in hepatocellular carcinoma: role for CD57+NK cells[J].Sci Rep,2014,4:5177.

[30]Akiba J,Yano H,Ogasawara S,etal.Expression and function of interleukin-8 in human hepatocellular carcinoma[J].Int J Oncol,2001,18(2):257-264.

[收稿2015-06-25修回2015-07-10]

(編輯許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.033

R392.9文獻標志碼A

1000-484X(2016)08-1228-05

吳萬通(1982年-)，男，碩士，主管檢驗師，主要從事免疫學研究，E-mail:wantong886@163.com。

及指導教師：馮曉明(1979年-)，男，博士，研究員，博士生導師，主要從事免疫學研究，E-mail:czn1981@126.com。