賴玉田 蘇建華 王銘明 周坤 杜恒 黃健 車國衛(wèi)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)檢測手段的更新，體檢篩查的普及以及社會健康意識的提高，越來越多的早期肺癌能夠得到及時(shí)的發(fā)現(xiàn)，并接受手術(shù)治療。體檢篩查技術(shù)使很多肺癌患者在并無明顯癥狀下能夠被檢出，并得到及時(shí)有效的醫(yī)治，而低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）在肺癌高危人群體檢中的廣泛應(yīng)用，使早期肺癌患者的檢出率大大提高[1,2]。外科手術(shù)被認(rèn)為是早期肺癌治療的最佳方式[2,3]，尤其是近年來以胸腔鏡肺葉切除術(shù)（video-assisted thoracic surgery,VATS）為代表的微創(chuàng)胸外科的出現(xiàn)，使廣大早期肺癌患者獲得較好的治療[4-9]。心肺相關(guān)并發(fā)癥肺癌術(shù)后是常見的問題，其發(fā)生延長患者術(shù)后住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用和術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響術(shù)后康復(fù)及預(yù)后[8]。早期肺癌患者的檢出率的增加，使得如何有效評估這類肺癌患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行預(yù)防成為重要的臨床工作之一。我們通過對單個中心2年間I期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）行肺葉切除術(shù)的患者的并發(fā)癥進(jìn)行分析，旨在發(fā)現(xiàn)這類患者心肺相關(guān)并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并為有效評估肺癌患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)提供有力的證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月-2013年12月四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科住院的肺癌患者1,097例，最終納入患者421例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為I期原發(fā)性NSCLC；②手術(shù)方式為肺葉切術(shù)+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)前無心律失常、心肌梗死等心臟病病史者；④術(shù)前未應(yīng)用抗生素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后診斷為非I期NSCLC或I期小細(xì)胞肺癌；②術(shù)前有明確肺部感染史或心血管相關(guān)病史；③應(yīng)用各種抗生素史，包括肺部感染常用的頭孢類（如頭孢咪唑、頭孢硫脒等）、喹諾酮類（如莫西沙星等）等或接受長期中/中成藥治療，如雷公藤多苷、青藤堿等此類對人體免疫系統(tǒng)有明確影響者；④術(shù)后臨床資料不完整者。

1.2 研究指標(biāo) 主要包括術(shù)前合并疾病、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白值、中性-淋巴細(xì)胞比（neutrophil-lymphocyte ratio, NLR）、白蛋白-球蛋白比（albumin/globulin ratio, A/G ratio）、尿素氮、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間等。

1.3 手術(shù)方式 VATS手術(shù)方式應(yīng)用單向式胸腔鏡肺葉切除法+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃[10,11]。系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃左側(cè)必須清掃第5、6、7、8、9、10組淋巴結(jié)，右側(cè)包括第2、3、4、7、8、9、10組淋巴結(jié)。

1.4 心、肺相關(guān)并發(fā)癥 心肺相關(guān)并發(fā)癥主要包括心律失常、心力衰竭、肺部感染、中到大量胸腔積液、持續(xù)性肺漏氣（＞7 d）、嚴(yán)重皮下氣腫、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等（表1）。心律失常主要包括房性撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、頻發(fā)性室性期前收縮；嚴(yán)重皮下氣腫指患者同側(cè)、對側(cè)胸壁、頭面頸部甚至背部出現(xiàn)大量皮下氣腫；肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①痰或胸水中查到病原菌；②患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（開胸＞15×109；胸腔鏡＞12×109[9]和/或體溫＞38 ℃，持續(xù)3日或經(jīng)抗生素處理后明顯下降，即可診斷肺部感染；③術(shù)后增加或調(diào)整抗生素后，癥狀或體征減輕或消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，或者影像學(xué)顯示浸潤灶相應(yīng)縮小，即診斷為肺部感染。

1.5 心肺相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素分析 分組后，對納入的術(shù)前（如：術(shù)前合并疾病、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白值、NLR、A/G、尿素氮等）以及術(shù)中指標(biāo)（包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、手術(shù)方式、切除范圍等）進(jìn)行對比分析；統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在意義的指標(biāo)則經(jīng)篩選后進(jìn)行Logistic二元回歸分析，得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0（IBM Corp, Armonk, NY,USA）軟件分析結(jié)果，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用實(shí)際例數(shù)及百分比表示，計(jì)數(shù)資料間比較采用獨(dú)立樣本的卡方檢驗(yàn)或FISH檢驗(yàn)。術(shù)后心肺并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，多因素分析運(yùn)用Logistic二元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 心肺相關(guān)并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Criterion of cardio-pulmonary complications

2 結(jié)果

2.1 基本資料 納入的421例患者，平均年齡為（60.3±10.0）歲（47歲-78歲），其中60.6% （255/421）為男性患者，39.4%（166/421）為女性患者；吸煙患者193例（45.8%），非吸煙患者228例（54.2%）。并發(fā)癥組64例（15.2%），無并發(fā)癥組357例（84.8%）（表2）。

2.2 421例I期NSCLC術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及各類發(fā)生率分析 421例患者中，發(fā)生肺部感染的比例最高（8.8%, 37/421），其他主要的并發(fā)癥包括肺不張（5.9%,25/421）、中量以上胸腔積液（5.0%, 21/421），持續(xù)性肺漏氣（3.6%, 15/421）等（表3）。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的高危因素 并發(fā)癥組患者術(shù)前合并COPD［31.3% (20/64)vs19.0% (68/357),P=0.027］、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)［(8.1±2.7)×109/mLvs(6.1±2.0)×109/mL,P＜0.001］，NLR比值［(4.1±3.2)vs(2.6±1.7),P＜0.001］，術(shù)中手術(shù)時(shí)間［(138.1±47.1) minvs(118.5±53.9) min,P=0.007），術(shù)中出血量［(130.5±73.7) mLvs(113.2±79.3) mL,P=0.034］均顯著高于無并發(fā)癥組（表4）。采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)（OR=1.451,95%CI: 1.212-1.736,P＜0.001），術(shù)前合并COPD（OR=0.031, 95%CI: 0.012-0.078,P＜0.001）是術(shù)后發(fā)生心肺相關(guān)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。

2.4 兩組患者抗生素應(yīng)用及住院時(shí)間分析 相比于非并發(fā)癥組，抗生素應(yīng)用時(shí)間［(6.8±2.9) dvs(3.9±2.5) d,P＜0.001］和術(shù)后住院時(shí)間［(7.9±3.1) dvs(5.2±2.7) d,P＜0.001］在并發(fā)癥組顯著長于無并發(fā)癥組（表4）。

3 討論

有效的評估、預(yù)測肺癌手術(shù)患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床醫(yī)務(wù)工作者合理展開防治工作，指導(dǎo)制定相應(yīng)治療方案，尤其是個體化的抗生素使用。本研究目的在分析I期NSCLC患者發(fā)生術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步研究有效評估、預(yù)測此類肺癌患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生提供證據(jù)和基礎(chǔ)。

表2 患者基本資料Tab 2 Baseline characteristics of patients

表3 患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況Tab 3 Details of postoperative cadio-pulmonary complications

抗生素在肺癌手術(shù)患者，尤其是術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者的圍術(shù)期的使用被普遍接受和認(rèn)可。而目前仍未有針對胸外科手術(shù)的統(tǒng)一、規(guī)范的臨床指南用來指導(dǎo)合理臨床用藥。目前多數(shù)醫(yī)院仍常規(guī)使用一代或二代頭孢進(jìn)行術(shù)后感染預(yù)防，盡管有研究[12,13]認(rèn)為使用一代或二代頭孢能有有效降低術(shù)后傷口感染，但并不能明顯降低術(shù)后肺部感染的發(fā)生率。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺部感染仍然是I期NSCLC患者術(shù)后最常見的并發(fā)癥，其他主要的并發(fā)癥包括肺不張、持續(xù)性肺漏氣、中量以上胸腔積液等等。較高的肺部感染發(fā)生率，不可避免地增加了患者術(shù)后護(hù)理的抗生素使用頻率，延長了術(shù)后住院時(shí)間；同時(shí)在I期NSCLC患者中，并發(fā)癥組的患者術(shù)后抗生素的使用時(shí)間、術(shù)后平均住院時(shí)間更長，使用三代或更高級別抗生素的比例更高（盡管差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），增加患者住院費(fèi)用的同時(shí)更影響患者術(shù)后的快速康復(fù)。因此有效篩選、評估心肺相關(guān)并發(fā)癥的高危因素，制定合理的感染預(yù)防、治療措施降低其發(fā)生率，對減少患者的術(shù)后康復(fù)時(shí)間，加速其快速康復(fù)具有重要作用。

表4 兩組患者臨床特征比較Tab 4 Comparison of clinical features between the two groups

COPD與肺功能的降低密切相關(guān)，其與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生的相關(guān)性已經(jīng)被大量研究證實(shí)[14,15]。肺癌合并COPD的手術(shù)患者，無論在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)上還是在術(shù)后康復(fù)上（如術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、肺功能恢復(fù)情況等），都存在較大的挑戰(zhàn)。研究結(jié)果也顯示術(shù)前合并COPD是術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前合并COPD的患者，可能是術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的高危人群，進(jìn)一步的研究可把是否患有COPD作為其風(fēng)險(xiǎn)評估的重要參考指標(biāo)。

有研究[16,17]指出，術(shù)前肺部感染或肺炎病史的手術(shù)患者是術(shù)后發(fā)生肺部感染的高危人群。手術(shù)前合并肺部感染或肺炎病史極有可能增加術(shù)后肺部感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前合并肺部感染或肺炎病史，經(jīng)治療后可能術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)值仍然維持在一個較高的水平，同時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較高可能也提示患者體內(nèi)較高水平的炎癥狀態(tài)，潛在地增加術(shù)后肺部感染的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)是術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示其可作為評估發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)有效指標(biāo)，而這一結(jié)果在既往的研究中罕被提及，盡管其有效性以及可推廣性有待研究進(jìn)一步證明。同時(shí)，手術(shù)時(shí)間過長，麻醉風(fēng)險(xiǎn)和患者術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。結(jié)果分析也表明，手術(shù)時(shí)間是術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（非獨(dú)立危險(xiǎn)因素）。

表5 獨(dú)立危險(xiǎn)因素回歸分析Tab 5 Logistic regression analysis

本研究結(jié)果顯示年齡并不是一個術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是有研究[16]已經(jīng)證明其對手術(shù)患者術(shù)后心肺并發(fā)癥的重要影響，其原因可能為早期肺癌患者普遍年齡較輕，年齡因素在術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥的影響并非在主導(dǎo)地位等等。同樣，吸煙和患者的肺功能、COPD的發(fā)生，心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，可能也是肺癌手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)心肺相關(guān)并發(fā)癥的重要相關(guān)因素，盡管結(jié)果并沒有支持這一觀點(diǎn)。此外，高血壓與心血管疾病關(guān)系密切，其與心肺相關(guān)并發(fā)癥的聯(lián)系亦有待進(jìn)一步的探討。

作為一項(xiàng)單中心的回顧性分析，本研究也存在一定的局限性。我們依據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)排除了部分患者（納入的患者僅為2012年-2013年四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科I期NSCLC手術(shù)患者），不可避免地降低了研究結(jié)果的推廣性和普遍可行性；針對的患者人群僅為I期的原發(fā)性NSCLC患者，需要進(jìn)一步的研究來證明其結(jié)論的有效性能否用于中晚期的肺癌患者，而這也是實(shí)驗(yàn)的下一步計(jì)劃；由于目前尚無統(tǒng)一的心肺相關(guān)并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，造成研究結(jié)果的可比性、可推廣性存在局限；由于納入分析的指標(biāo)有限，更多的指標(biāo)需要在未來的研究中補(bǔ)充、納入進(jìn)來，進(jìn)一步完善研究分析等。

通過本次研究，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及術(shù)前合并COPD是I期原發(fā)性NSCLC手術(shù)患者術(shù)后心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)評估的有效指標(biāo)。