李夢(mèng)琦 韓融城 宋文靜 王欣悅 郭芳芳 蘇大同 于鐵鏈 王穎

肺癌死亡率在所有惡性腫瘤中居首位[1]。我國(guó)肺癌發(fā)病年增長(zhǎng)率約26.9%，預(yù)計(jì)2025年患病人數(shù)將高達(dá)100萬[2]。肺癌患者的生存率和腫瘤分期密切相關(guān)，早期肺癌（T1a期）的5年生存率高達(dá)77%，而晚期肺癌（M1）的5年生存率只有3%[3]。肺結(jié)節(jié)是肺癌的常見計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）表現(xiàn)，對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估是決定采取何種處理策略的關(guān)鍵。

目前肺結(jié)節(jié)影像特征的惡性風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估研究主要基于二維圖像，其潛在缺陷在于二維圖像提供的信息不完整[4]，而三維（3D）容積分析技術(shù)能夠更客觀的反映出結(jié)節(jié)整體的容積及其形態(tài)特征[4]。因此，本研究的目的是應(yīng)用肺結(jié)節(jié)三維容積分析軟件對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分割，測(cè)量結(jié)節(jié)的容積，觀察結(jié)節(jié)的三維形狀，評(píng)估其在判定肺內(nèi)結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)度方面的價(jià)值，尤其是亞厘米肺結(jié)節(jié)，進(jìn)而為肺結(jié)節(jié)的處理策略提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 患者資料 回顧性分析2010年9月-2015年6月期間在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科行GE 16排或64排螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：行手術(shù)或穿刺獲得病理的肺內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)；偶然發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)并連續(xù)隨訪兩年及以上；肺結(jié)節(jié)直徑均小于3 cm。②排除標(biāo)準(zhǔn)：具有明顯感染癥狀及肺內(nèi)炎性CT表現(xiàn)。惡性結(jié)節(jié)經(jīng)病理或組織學(xué)確認(rèn)，良性結(jié)節(jié)經(jīng)病理或兩年隨訪無增大（體積變化小于25%）確認(rèn)。手術(shù)或穿刺獲得病理患者共84例，男性44例，女性40例，平均年齡（61±8.6）歲，共納入88個(gè)肺結(jié)節(jié)（惡性78例、良性10例）。連續(xù)隨訪兩年及以上的患者共79例，男性45例，女性34例，平均年齡（64±10.5）歲，共納入112個(gè)結(jié)節(jié)，隨訪時(shí)間范圍為740天-2,223天，平均為（1,404±502）天。

1.2 圖像采集 選取所選病例首次CT圖像進(jìn)行分析。所有患者均在GE 16排或64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底部。所有掃描均在患者一次吸氣并屏氣后完成全肺掃描，掃描方式為螺旋掃描，電壓120 KV，電流300 mA，螺距1.375:1，掃描層厚5 mm，機(jī)架螺旋一周時(shí)間0.4 s，顯示野（field of view, FOV）360 mm，圖像矩陣512×512，重建算法為默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)算法，重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 圖像分析 三維結(jié)節(jié)測(cè)量均在GEAW4.6工作站進(jìn)行，分別由兩位放射科醫(yī)生（診斷經(jīng)驗(yàn)分別為2年、5年）獨(dú)立對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行分析，判斷結(jié)節(jié)的位置及三維容積形態(tài)。兩者意見不一致者提交給第三位診斷醫(yī)生（診斷經(jīng)驗(yàn)20年）進(jìn)行決斷。結(jié)節(jié)的位置分為三種：肺實(shí)質(zhì)內(nèi)、血管相貼以及胸膜相貼。應(yīng)用ALA（advanced lung analysis, GE）自動(dòng)分析軟件對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行三維容積分割，具體操作步驟：選擇1.25 mm層厚圖像，進(jìn)入ALA程序界面后，在打開的軸位圖像上由觀察者用鼠標(biāo)點(diǎn)擊需要分析結(jié)節(jié)的中心，軟件即自動(dòng)對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行分割并顯示出分割后結(jié)節(jié)的三維容積及軸位分割圖像，對(duì)于分割不滿意的結(jié)節(jié)需要進(jìn)行手動(dòng)調(diào)整，通過調(diào)整鼠標(biāo)的選取點(diǎn)、設(shè)置結(jié)節(jié)軸位的提取范圍、并可以根據(jù)結(jié)節(jié)的位置的不同選取不同的重建算法來達(dá)到最佳的效果，取兩位放射醫(yī)生的平均值作為結(jié)節(jié)的容積。結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)評(píng)估均基于三維容積圖像進(jìn)行分析，目的是發(fā)現(xiàn)不同截面上結(jié)節(jié)的形態(tài)特點(diǎn)。結(jié)節(jié)的三維邊緣形態(tài)分為三種：光滑、分葉、毛刺或不規(guī)則；三維形狀分為兩種：球體及非球體。結(jié)節(jié)的二維徑線測(cè)量在1.25 mm層厚標(biāo)準(zhǔn)算法的橫斷面圖像上選取結(jié)節(jié)最大層面，應(yīng)用電子卡尺測(cè)量其最大徑（X）及相應(yīng)垂直徑（Y），并用1.25 mm層厚圖像重建矢狀位及冠狀位，測(cè)量結(jié)節(jié)最大頭尾徑（Z），取三者平均值作為結(jié)節(jié)的直徑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以結(jié)節(jié)性質(zhì)作為因變量，結(jié)節(jié)容積（因?yàn)榻Y(jié)節(jié)容積不符合正態(tài)分布，故首先進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換-lnV）、結(jié)節(jié)三維形狀（球體、非球體），三維邊緣形態(tài)（光滑、分葉、毛刺或不規(guī)則）、結(jié)節(jié)位置（完全肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，與血管相貼，與胸膜相貼）作為自變量，首先采用單因素分析確定可納入多因素分析的變量，其次使用多因素Logistic回歸判定各個(gè)影像學(xué)特性的惡性風(fēng)險(xiǎn)度似然比（odd ratio,OR）。由于在臨床實(shí)踐中，亞厘米結(jié)節(jié)定性困難，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-CT,PET-CT）、增強(qiáng)檢查、穿刺活檢等檢查效能不佳，因此我們對(duì)10 mm以下結(jié)節(jié)單獨(dú)進(jìn)行了Logistic回歸分析。應(yīng)用受試者工作曲線評(píng)估結(jié)節(jié)容積對(duì)惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件完成，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理 兩組研究對(duì)象共發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)200例：其中經(jīng)手術(shù)證實(shí)惡性結(jié)節(jié)共78例，結(jié)節(jié)平均直徑（17.1±5.8）mm，其中腺癌65例、小細(xì)胞肺癌7例、細(xì)支氣管肺泡癌3例、鱗狀細(xì)胞癌2例、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；手術(shù)證實(shí)良性結(jié)節(jié)10例，慢性炎癥-纖維組織2例、結(jié)核球3例、錯(cuò)構(gòu)瘤3例、淀粉樣瘤1例、淋巴組織1例；連續(xù)隨訪兩年以上結(jié)節(jié)無增大112例。

2.2 結(jié)節(jié)影像學(xué)特征 在所有結(jié)節(jié)中，肺實(shí)質(zhì)內(nèi)90例、貼血管42例、貼胸膜68例；三維邊緣光滑112例、分葉27例、毛刺或不規(guī)則61例；三維形態(tài)為球體101例、非球體99例（表1）。

2.3 實(shí)性結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估 單因素Logistic分析顯示結(jié)節(jié)三維形狀、邊緣、結(jié)節(jié)位置及容積均對(duì)預(yù)測(cè)惡性結(jié)節(jié)有意義（所有P＜0.001），分葉、毛刺或不規(guī)則、與血管或胸膜相貼、非球體及較大的容積較邊緣光滑、肺實(shí)質(zhì)內(nèi)、球體及較小容積結(jié)節(jié)具有更高的惡性風(fēng)險(xiǎn)度。將上述變量納入多因素Logsitic回歸分析后，結(jié)果顯示僅結(jié)節(jié)的容積及結(jié)節(jié)的三維邊緣具有預(yù)測(cè)意義，分葉結(jié)節(jié)（P=0.001）、毛刺或不規(guī)則（P=0.001）、結(jié)節(jié)容積（P＜0.001）的惡性風(fēng)險(xiǎn)度高（表2）。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析結(jié)果顯示以結(jié)節(jié)容積作為預(yù)測(cè)惡性因素，曲線下面積（area under curve,AUC）=0.928（P＜0.001），判斷惡性的最佳閾值為666 mm3，相對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.89，特異度為0.93（圖1）。對(duì)于直徑＜10 mm結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)邊緣分葉、毛刺或不規(guī)則對(duì)結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003、0.007），而結(jié)節(jié)的容積不具備預(yù)測(cè)價(jià)值（P=0.44）（表3）。

圖1 實(shí)性結(jié)節(jié)容積評(píng)估惡性危險(xiǎn)度的ROC曲線Fig 1 The ROC curve of volume to assess the cancer risk. ROC: receiver operating characteristic curve.

表2 實(shí)性肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度多因素Logistic回歸分析Tab 2 The cancer risk assessment of 200 solid pulmonary nodules by multi-variate Logistic regression analysis

表3 112例亞厘米結(jié)節(jié)惡性危險(xiǎn)度多因素Logistic回歸分析Tab 3 The cancer risk assessment of 200 solid pulmonary nodules by multi-variate Logistic regression analysis

3 討論

對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估具有重要的臨床意義，一方面實(shí)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的早期發(fā)現(xiàn)和治療，另一方面避免對(duì)良性結(jié)節(jié)進(jìn)行不必要的手術(shù)。確定肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)度是制定肺結(jié)節(jié)治療策略的關(guān)鍵。我們的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的容積、邊緣形態(tài)特征對(duì)評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)度均具有價(jià)值。結(jié)節(jié)容積大于666 mm3可以作為高危惡性結(jié)節(jié)的閾值。對(duì)于小于10 mm的小結(jié)節(jié)，邊緣為分葉、毛刺或不規(guī)則的肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度高。

圖2 男性，47歲，A-D：左肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)，邊緣形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，手動(dòng)測(cè)得三維最大徑線分別為8.7 mm、7.4 mm及7.6 mm；E：三維自動(dòng)容積分析，結(jié)節(jié)為非球形，自動(dòng)容積分析結(jié)節(jié)容積為218 mm3，自動(dòng)測(cè)得最大徑分別為9.8 mm、8.8 mm、8.4 mm，病理結(jié)果為浸潤(rùn)性腺癌。Fig 2 Male, 47 years old, A-D: a nodule(white arrow) was incidentally detected in left upper lobe, nodules margin is lobulated, manually measured the largest diameter in X, Y and Z was 8.7 mm, 7.4 mm, 7.6 mm respectively; E：3D volumetric analysis showed nodule was non-spherical,software-generated volume of the nodule was 218 mm3. Automatic measured the maximum diameter was 9.8 mm, 8.8 mm,8.4 mm respectively. Pathology result was invasive adenocarcinoma.

圖3 女性，53歲，A-D：右肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)則，手動(dòng)測(cè)得三維最大徑線分別為6.0 mm、5.7 mm及5.9 mm。E：三維自動(dòng)容積分析，結(jié)節(jié)為非球形，自動(dòng)容積分析結(jié)節(jié)容積為136 mm3，自動(dòng)測(cè)得最大徑分別為7.9 mm、8.5 mm、6.9 mm，病理結(jié)果為腺癌。Fig 3 Female, 53 years old, A-D: a nodule(white arrow) was incidentally detected in right upper lobe, nodules margin is irregular, manually measured the largest diameter in X, Y and Z was 6.0 mm, 5.7 mm, 5.9 mm respectively; E: 3D volumetric analysis showed nodule was non-spherical,software-generated volume of the nodule was 136 mm3. Automatic measured the maximum diameter was 7.9 mm, 8.5 mm,6.9 mm respectively. Pathology result was adenocarcinoma.

結(jié)節(jié)容積是惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。在我們研究中，容積在0 mm3-100 mm3之間的結(jié)節(jié)惡性比例為2.0%，100 mm3-300 mm3為11.5%，300 mm3-500 mm3為5.9%，＞500 mm3為85.4%。在早期肺癌篩查計(jì)劃（Early Lung Cancer Action Project, ELCAP）中，小于5 mm的結(jié)節(jié)的惡性病例為1%，6 mm-10 mm為24%，11 mm-20 mm為33%，大于20 mm為80%[5]。Wahidi[6]的研究中結(jié)節(jié)的直徑5 mm以下、6 mm-10 mm、10 mm-20 mm和＞20 mm的惡性病例分別為1%、6%-28%、33%-64%和64%-82%。NELSON篩查試驗(yàn)的7,155例受試者共發(fā)現(xiàn)9,681例非鈣化結(jié)節(jié)，容積＜100 mm3的結(jié)節(jié)惡性病例為0.6%，100 mm3-300 mm3之間為2.4%，＞300 mm3為16.9%[7]。結(jié)節(jié)惡性比例在不同研究中存在差異，其主要原因?yàn)槟繕?biāo)人群的選擇偏倚，例如大規(guī)模人群篩查研究與臨床研究的病例樣本所代表的總體人群具有明顯不同[8]，然而，其總體趨勢(shì)是一致的，即隨著結(jié)節(jié)增大，其惡性病例也相應(yīng)提高。鑒于結(jié)節(jié)的容積對(duì)判斷結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度有重要價(jià)值，我們進(jìn)一步確定具有最高診斷價(jià)值的容積閾值，期望以此作為臨床決策分層的依據(jù)。ROC分析得出的容積閾值為666 mm3，相當(dāng)于直徑為11 mm的球體，其對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.89，特異度為0.93。即對(duì)于肺內(nèi)的結(jié)節(jié)，當(dāng)容積＞666 mm3時(shí)高度懷疑是惡性的肺結(jié)節(jié)。其結(jié)果和目前肺癌篩查常用的結(jié)節(jié)大小標(biāo)準(zhǔn)（直徑＞10 mm或容積＞500 mm3）基本一致。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于直徑大于10 mm的結(jié)節(jié)，應(yīng)用PET-CT、CT強(qiáng)化、穿刺活檢等檢查方法?？擅鞔_診斷，而這些檢查方法對(duì)亞厘米結(jié)節(jié)的診斷效能不佳。因此，如何對(duì)亞厘米結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為臨床亟待解決的問題。我們對(duì)亞厘米結(jié)節(jié)的回歸分析顯示結(jié)節(jié)的三維邊緣形態(tài)為分葉、毛刺或不規(guī)則是獨(dú)立的惡性評(píng)估指標(biāo)，而容積對(duì)其良惡性評(píng)估無明顯價(jià)值（圖2，圖3）。我們分析原因可能在于亞厘米良性結(jié)節(jié)生長(zhǎng)緩慢，對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的影響較小，邊界一般會(huì)規(guī)則、光滑，出現(xiàn)分葉和毛刺的概率低[9]，而惡性結(jié)節(jié)由于癌細(xì)胞向各個(gè)方向的生長(zhǎng)速度不對(duì)稱容易形成分葉，其對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的牽拉或癌細(xì)胞沿周圍的小葉間隔、血管、淋巴管及細(xì)支氣管向周圍浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致毛刺的形成。Xu等[10]對(duì)5 mm-10 mm的肺內(nèi)非鈣化結(jié)節(jié)的研究顯示，邊界光滑的結(jié)節(jié)隨訪一年后，惡性發(fā)生率為0，而對(duì)于邊界不光滑的結(jié)節(jié)來說，結(jié)節(jié)的惡性度主要依據(jù)的是結(jié)節(jié)的直徑，而結(jié)節(jié)的形態(tài)與良惡性關(guān)系不明顯。我們的研究與其存在一定的差別。其原因可能在于我們的結(jié)節(jié)選擇中將具有明確急性感染癥狀病例排除。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，感染性結(jié)節(jié)出現(xiàn)不光滑邊緣的比例較高，與惡性結(jié)節(jié)具備一定的重疊，但在臨床實(shí)踐中，結(jié)合病例的臨床信息及短期抗炎治療?？设b別。其次在于樣本選擇的不同，前者為篩查病例，我們?yōu)榕R床肺結(jié)節(jié)病例，肺癌的陽(yáng)性率不同。我們研究結(jié)果的意義在于確定邊緣分葉、毛刺或不規(guī)則為亞厘米結(jié)節(jié)的惡性高危指標(biāo)，需要引起臨床的高度警惕，短期密切隨訪或手術(shù)切除為可行的選擇。對(duì)亞厘米結(jié)節(jié)，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)容積的預(yù)測(cè)價(jià)值不明顯，可能與樣本中300 mm3-500 mm3之間的結(jié)節(jié)數(shù)目較少有關(guān)，因此該結(jié)論尚有待更大樣本量的研究確定。

我們研究中的所有結(jié)節(jié)分析均基于CT三維容積分析技術(shù)。與常規(guī)二維評(píng)價(jià)相比，結(jié)節(jié)的容積定量較二維直徑測(cè)量更準(zhǔn)確、重復(fù)性更好，更適合作為決策分層的標(biāo)準(zhǔn)。其次，三維容積圖像相對(duì)于二維圖像更能精確反映結(jié)節(jié)整體的邊緣形態(tài)。在二維軸位圖像上結(jié)節(jié)可能是光滑的，但在冠狀位或矢狀位圖像上可表現(xiàn)為分葉或毛刺，使得整個(gè)結(jié)節(jié)的形態(tài)不規(guī)則。在臨床實(shí)踐中，我們推薦基于三維容積分析的結(jié)節(jié)邊緣特征評(píng)估。

我們研究存在一定的局限性。首先，由于臨床實(shí)踐中肺結(jié)節(jié)隨訪患者失訪率較高，故采用的是回顧性研究，和前瞻性隊(duì)列研究相比診斷效能不足。其次，亞厘米結(jié)節(jié)的惡性病例數(shù)相對(duì)較少。

總之，肺結(jié)節(jié)的三維容積分析對(duì)評(píng)估結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)度具有價(jià)值，容積大于666 mm3可以作為高危結(jié)節(jié)的閾值，對(duì)于亞厘米結(jié)節(jié)，邊緣分葉、毛刺及不規(guī)則是惡性的高危因素。