趙秀欣，穆利春，馬麗芳

· 論著 ·

rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床分析

趙秀欣1，穆利春1，馬麗芳1

目的 探討急性腦梗死患者超急性期使用重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓治療的療效及安全性。方法 入選2013年3月～2015年12月期間在門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者31例，于發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓，溶栓藥物為rt-PA，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）。分析患者危險(xiǎn)因素、溶栓的時(shí)間窗、溶栓前NIHSS評(píng)分及溶栓后24 h及14 d時(shí)的NIHSS評(píng)分及腦出血等溶栓并發(fā)癥情況。結(jié)果 入選患者主要危險(xiǎn)因素占比由高到低依次為吸煙史71.0%，大量飲酒史51.6%，高血壓病49.6%，糖尿病32.25%，心房顫動(dòng)9.6%，既往腦梗死病史9.6%。發(fā)病到治療的平均時(shí)間為（120.91±50.29）min。溶栓前、溶栓后24 h、溶栓14 d 時(shí)NIHSS評(píng)分分別為（8.32±2.77）、（5.48±1.07）、（5.41±1.26），溶栓后24 h及溶栓14 d NIHSS評(píng)分與溶栓前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。spearman進(jìn)相關(guān)性分析顯示，靜脈溶栓時(shí)間窗與神經(jīng)功能缺損癥狀改善之間無顯著相關(guān)性（r=-0.234，P=0.490）。溶栓過程中1例（3.2%）出現(xiàn)皮下出血，2例（6.4%）出現(xiàn)牙齦出血。結(jié)論 急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)，rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中有效而且安全；rt-PA靜脈溶栓后主要在24 h內(nèi)改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀。

重組組織纖溶酶原激活物；急性腦梗死；靜脈溶栓

腦梗死是嚴(yán)重危害人類生命和健康的常見病之一，無論是城鎮(zhèn)還是鄉(xiāng)村，是目前國(guó)內(nèi)致死、致殘率高的一個(gè)主要疾病。隨著治療手段的提高，臨床觀察到腦梗死的死亡率有所下降，但是腦梗死后致殘的患者增加，加重了個(gè)人、家庭以及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者的生活質(zhì)量也受到嚴(yán)重影響。因此，專家學(xué)者一直以來積極研究能降低致殘率的辦法。盡管現(xiàn)在出現(xiàn)了急性腦梗死的動(dòng)脈溶栓治療、機(jī)械取栓、機(jī)械碎栓等多種治療手段，但是急性腦梗死超早期靜脈溶栓治療仍然得到2013年美國(guó)AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南的最強(qiáng)推薦級(jí)別，而將機(jī)械取栓或者溶栓藥物聯(lián)合使用作為Ⅱa級(jí)推薦，將大動(dòng)脈閉塞時(shí)且靜脈溶栓無效時(shí)，補(bǔ)救性動(dòng)脈溶栓或機(jī)械取栓作為Ⅱb級(jí)推薦。而動(dòng)脈與靜脈聯(lián)合溶栓治療的療效和安全性仍有待大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［1］。北京市門頭溝區(qū)自2013年才開展靜脈溶栓治療，本研究分析北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2013年3月～2015年12月份共診治的31例經(jīng)重組組織酶原纖溶激活物（rt-PA）靜脈溶栓的急性腦梗死患者，評(píng)估rt-PA靜脈溶栓治療的臨床療效及安全性，為今后繼續(xù)在門頭溝區(qū)開展靜脈溶栓治療提供一定的理論依據(jù)及指導(dǎo)。

1　資料和方法

1.1研究對(duì)象及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對(duì)象 2013年3月～2015年12月間在北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科4.5 h之內(nèi)確診為急性腦梗死行靜脈溶栓的病例數(shù)據(jù)資料。其中共31例，男性22例，年齡43～75歲，平均年齡（67.45±9.25）歲，女性9例，平均年齡（76.32±8.14）歲。

1.1.2在開始治療之前癥狀發(fā)生＜4.5 h的入選標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為缺血性卒中；②有可測(cè)的神經(jīng)功能缺損；③年齡≥18歲；④患者及家人知情同意。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 最近3個(gè)月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中；癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；血壓明顯升高（收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；活動(dòng)性內(nèi)出血；急性出血素質(zhì)，包括但不限于；血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；最近48 h 內(nèi)接受肝素治療，APTT高于正常范圍的上限；正在口服抗凝劑；INR＞1.5或PT＞15 s；正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑，敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高；血糖濃度＜2.7 mmol/L；CT提示多腦葉梗死（低密度范圍＞1/3 大腦半球）。

1.1.4相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微或快速自發(fā)緩解；妊娠；癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損；最近14 d內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；最近21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血；最近3個(gè)月內(nèi)心肌梗死。

1.1.5在發(fā)病后3～4.5 h內(nèi)可以用rtPA治療的缺血性卒中患者相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞80歲；嚴(yán)重卒中（NIHSS＞25）；口服抗凝劑，無論INR數(shù)值；同時(shí)具有糖尿病史和缺血性卒中史。

1.2研究方法

1.2.1溶栓藥物選擇 使用的阿替普酶（rt-PA）由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg/支及21 mg/支。

1.2.2溶栓治療方法 rt-PA使用劑量按照0.9 mg/ kg，先將10%劑量給予1 min 靜脈注射。其余的藥物溶于100 ml生理鹽水，1 h靜脈泵完。觀察效果，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、急性高血壓、惡心或嘔吐，急診查頭顱CT。給予心電監(jiān)護(hù)，最初2 h每15 min監(jiān)測(cè)一次，隨后的6 h間隔30 min一次，最后16 h間隔1 h一次直至rt-PA治療后24 h。

1.3療效評(píng)定 參照1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》來判斷療效［2］，治療前、治療后24 h及14 d時(shí)分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS評(píng)分）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0為統(tǒng)計(jì)軟件包。NIHSS評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，溶栓時(shí)間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性采用spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1入選患者一般資料 發(fā)病到治療的平均時(shí)間為（180.97±60.08）min。危險(xiǎn)因素比例分別為：吸煙史22例（71.0%），大量飲酒史16例（51.6%）。高血壓病17例（49.6%），糖尿病10例（32.25%），心房顫動(dòng)4例（9.6%），腦梗死病史4例（9.6%）（表1）。

2.2溶栓前及溶栓后24h、14d 時(shí)NIHSS評(píng)分比較 溶栓前患者NIHSS評(píng)分為（8.32±2.77），溶栓后24 h NIHSS評(píng)分（5.48±1.07）及14 d NIHSS評(píng)分為（5.41±1.26），溶栓后患者神經(jīng)功能缺損較溶栓前明顯改善（P＜0.05）。溶栓后24 h與溶栓后14 d NIHSS評(píng)分無明顯差異（P＞0.05）。

2.3溶栓時(shí)間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性采用spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析，進(jìn)一步對(duì)靜脈溶栓時(shí)間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性分析顯示，靜脈溶栓時(shí)間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善之間無顯著相關(guān)性（r=-0.234，P=0.490）。

2.4不良反應(yīng) 所有溶栓病例中，牙齦出血2例（6.4%），約在溶栓15～25 min時(shí)出現(xiàn)，棉簽局部壓迫止血后出血消失；皮下出血患者1例（3.2%），但是給予冰袋冷敷，24 h后熱敷，出院時(shí)瘀斑基本吸收。無溶栓后顱內(nèi)出血及其他部位出血病例，無死亡病例。

3　討論

隨著神經(jīng)疾病介入治療的發(fā)展，目前急性腦梗死的超早期治療方法越來越多，包括動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓、機(jī)械碎栓等。但是靜脈rt-PA溶栓治療急性超早期腦梗死仍然是目前國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的，得到最強(qiáng)推薦的治療方法［1，3］，靜脈溶栓時(shí)間窗為發(fā)病4.5 h內(nèi)。在時(shí)間窗內(nèi)若能及時(shí)應(yīng)用靜脈溶栓治療，可以迅速恢復(fù)血流，及時(shí)挽救缺血半暗帶腦組織，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀。而且靜脈溶栓所需的技術(shù)設(shè)備相對(duì)簡(jiǎn)單，操作方便，創(chuàng)傷小，并在很短的時(shí)間內(nèi)就可以完成，也適應(yīng)于有基礎(chǔ)規(guī)模的基層醫(yī)院。

表1　溶栓患者一般資料

門頭溝區(qū)地處北京市西部，以山區(qū)為主，交通不便。我科積極進(jìn)行急性腦梗死溶栓治療宣教，致力于急性腦梗死超急性期靜脈溶栓治療，研究結(jié)果表明，目前已經(jīng)有部分患者能夠在有效時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)，根據(jù)對(duì)適應(yīng)癥及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇后，對(duì)其中20例進(jìn)行了靜脈rt-PA靜脈溶栓治療。根據(jù)美國(guó)2013 AHA/ASA關(guān)于急性腦梗死治療指南中，對(duì)于發(fā)病3～4.5 h的患者，年齡＞80歲是排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，患者發(fā)病年齡及靜脈溶栓的時(shí)間窗均符合要求。rt-PA為高選擇性溶栓藥物，它的活性成分是重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，具有纖維蛋白高選擇性，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，rt-PA即被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白的降解，從而使血栓溶解，恢復(fù)阻塞血管的血供，使處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，大大降低致殘率，提高預(yù)后而出血風(fēng)險(xiǎn)較低［4，5］。既往有研究提示在溶栓24 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀就能夠得到改善［6，7］，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病后14 d，神經(jīng)功能缺損程度同溶栓結(jié)束后24 h時(shí)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果提示rt-PA對(duì)血管再灌注的最佳改善時(shí)間為24 h內(nèi)。

在溶栓過程中，有2例合并糖尿病危險(xiǎn)因素的患者溶栓過程中發(fā)生牙齦出血，經(jīng)過對(duì)癥處理后癥狀消失，1例患者出血皮下出血，但隨后淤血逐漸吸收，無其他出血事件發(fā)生，表明嚴(yán)格掌握靜脈溶栓適應(yīng)癥和禁忌癥，靜脈溶栓是安全有效的，有些研究甚至建議為了使更多符合溶栓治療的患者獲益，醫(yī)院規(guī)模并不重要，即使在沒有神經(jīng)病學(xué)專家在場(chǎng)的情況下也可行溶栓治療［8，9］，這將是急性腦梗死治療的理想狀態(tài)。

研究提示，溶栓時(shí)間越早，神經(jīng)功能缺損癥狀改善越好［7］，但是我們進(jìn)行溶栓時(shí)間和神經(jīng)功能缺損改善的相關(guān)性分析沒有得出相關(guān)結(jié)論，可能與我們的病例數(shù)較少有關(guān)。今后會(huì)再納入更多的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及討論上述問題。

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本文編輯：田國(guó)祥

Clinical study on intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator for acute cerebral infarction

ZHAO Xiu-xin*， MU Li-chun， MA Li-fang.*Neurology Department， Beijing Men Tou Gou District Hospital， 103200， Beijing， China.

ZHAO Xiu-xin， E-mail： 07zhaoxiuxin@163.com

Objective To investigate the efficacy and safety of thrombolysis with intravenous recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients with acute cerebral infarction. Methods 31 patients of acute cerebral infarction with an onset within 4.5 h hours were recruited from the department of neurology of Men Tou Gou District Hospital and received routine therapy of rt-PA of 0.9 mg/kg （maximum dose was 90 mg） from March 2013 to December 2015. Risk factors， the time window of thrombolysis， the NIHSS before and after treatment within 24 h and 14 d were analyzed respectively. Results The risk factors in descending order were： smoking （71%）， drinking （51.6%）， hypertension （49.6%）， diabetes mellitus （32.25%）， atrial fibrillation （9.6%） and cerebral infarction history （9.6%）. The average time from onset to treatment were （120.91±50.29） min. The average NIHSS were （8.32±2.77）before treatment， （5.48±1.07） after treatment for 24h and （5.41±1.26） for 14d （P＜0.05）. The result of Spearman showed there was no correlation between time window of thrombolysis and symptoms improvement （r=-0.234，P=0.490）. One case of subcutaneous bleeding （3.2%） and two cases of bleeding gums （6.4%） were occurred during thrombolysis. Conclusions It's effective and safe to use intravenous thrombolysis with rt-PA in acute ischemic stroke within 4.5 h. Using intravenous thrombolysis with rt-PA can improve the symptoms of neurological deficit within 24 h.

Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator （rt-PA）； Acute Cerebral Infarction； Intravenous Thrombolysis

R743.33

A

1674-4055（2016）04-0486-03

1103200 北京，北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

趙秀欣，E-mail：07zhaoxiuxin@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.31