郭愛(ài)平　李蘇宜　杭兆康

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胸腺肽聯(lián)合化療治療老年胃癌患者療效及對(duì)機(jī)體免疫功能的影響研究

郭愛(ài)平李蘇宜杭兆康

目的探討胸腺肽聯(lián)合化療治療老年胃癌患者的療效及其對(duì)細(xì)胞免疫、Th1、Th2細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的影響。方法將80例老年胃癌患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組40例,2組患者均給予常規(guī)FOLFOX4化療方案治療,在此基礎(chǔ)上,觀察組患者給予胸腺肽治療,連續(xù)治療28 d后比較2組臨床療效,對(duì)比2組治療前后T細(xì)胞亞群、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、MMP-2、MMP-9的變化。結(jié)果觀察組治療總有效率為75.00%,顯著高于對(duì)照組的52.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后觀察組CD3+、CD4+、TNF-α、IFN-γ均較治療前和對(duì)照組顯著升高,IL-4、IL-10顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而2組治療前后CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組治療后MMP-2、MMP-9均較治療前顯著降低,且觀察組降低更明顯,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論胸腺肽聯(lián)合化療治療可以提高老年胃癌患者的免疫功能,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,降低腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移,具有重要的臨床意義。

胸腺肽; 化療; 胃癌; 免疫功能; Th1/Th2; 基質(zhì)金屬蛋白酶

胃癌是臨床最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,發(fā)病率和死亡率均名列前茅。研究發(fā)現(xiàn),胃癌患者免疫功能低下,Th1/Th2失衡[1]?；熓俏赴┑某Ｓ弥委煼椒?但會(huì)引起諸多的不良反應(yīng),且會(huì)進(jìn)一步降低免疫功能,對(duì)整體的療效產(chǎn)生影響。胸腺肽是一種免疫增強(qiáng)劑,能夠通過(guò)誘導(dǎo)外周T淋巴細(xì)胞成熟分化增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能[2]。本研究探討了胸腺肽聯(lián)合化療治療老年胃癌患者的療效及其對(duì)細(xì)胞免疫、Th1、Th2細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年8月至2015年5月南京市六合區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌患者80例,入組和剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均經(jīng)病理檢查確診;(2)年齡≥60歲;(3)TNM分期Ⅲ～Ⅳ期;(4)排除合并腦、腎、心、肝等重要臟器損害,合并免疫功能缺陷以及近期使用過(guò)免疫制劑患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組,觀察組40例,其中男28例,女12例;年齡60～78歲,平均(68.93±9.28)歲;TNM分期Ⅲ期26例,Ⅳ期14例;胃乳頭狀腺癌30例,低分化腺癌5例,未分化腺癌4例,黏液腺癌1例。對(duì)照組40例,其中男30例,女10例;年齡60～80歲,平均(69.65±10.04)歲;TNM分期Ⅲ期24例,Ⅳ期16例;胃乳頭狀腺癌31例,低分化腺癌4例,未分化腺癌3例,黏液腺癌2例。2組一般資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施,所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法2組患者均給予常規(guī)FOLFOX4方案:第1天,靜脈滴注奧沙利鉑2 h,40 mg/m2;第1～2天,靜脈滴注亞葉酸鈣2 h,200 mg/m2;第1～2天,靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2;第1～2天,靜脈滴注氟尿嘧啶22 h,600 mg/m2;每2周重復(fù)1次。在此基礎(chǔ)上,觀察組患者給予胸腺肽治療,1.6 mg注射用胸腺法新(成都地奧九鴻制藥廠)皮下注射,1周2次,共連續(xù)治療28 d。

1.3療效判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于腫瘤和腹水療效的判定標(biāo)準(zhǔn),其中痊愈為腫瘤或者腹水完全消失,有效為腫瘤縮小>50%,未出現(xiàn)痊愈和有效癥狀者為無(wú)效?？傆行?(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.4檢測(cè)指標(biāo)

1.4.1T細(xì)胞亞群:分別于治療前后采用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)2組T細(xì)胞亞群水平,包括CD3+、CD4+和CD8+。

1.4.2Th1、Th2細(xì)胞因子:分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml,離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清Th1細(xì)胞因子:包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α),干擾素-γ(IFN-γ)和Th2細(xì)胞因子:包括白細(xì)胞介素-4(IL-4),白細(xì)胞介素-10(IL-10),試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物技術(shù)有限公司。

1.4.3MMP水平:分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml,檸檬酸鈉抗凝,ELISA檢測(cè)血清MMP-2、MMP-9水平,試劑盒購(gòu)自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司。

2　結(jié)果

2.12組臨床療效比較觀察組治療總有效率為75.00%,顯著高于對(duì)照組的52.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.381,P=0.036)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較(n，n=40)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.22組治療前后T細(xì)胞亞群變化比較對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后CD3+、CD4+均較治療前和對(duì)照組治療后顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組治療前后CD8+比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后T細(xì)胞亞群變化比較,%,n=40)

注:與治療前比較,*P<0.05,與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.32組治療前后Th1、Th2細(xì)胞因子變化比較對(duì)照組治療前后Th1、Th2細(xì)胞因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05);觀察組治療后Th1細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ顯著高于治療前和對(duì)照組治療后,Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10顯著低于治療前和對(duì)照組治療后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療前后Th1、Th2細(xì)胞因子變化比較

注:與治療前比較,*P<0.05,與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

2.42組治療前后MMP水平變化比較2組治療后MMP-2、MMP-9均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組治療后MMP-2、MMP-9顯著低于對(duì)照組治療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.678、9.371,P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　2組治療前后MMP水平變化比較

注:與治療前比較,*P<0.05,與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

3　討論

3.1胸腺肽聯(lián)合化療治療的療效胃癌是一種發(fā)病率和死亡率均較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,近年來(lái)發(fā)病有年輕化趨勢(shì),但仍以老年患者居多。化療藥物在抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞造成影響,引起一系列化療不良反應(yīng),進(jìn)一步抑制患者的自身免疫功能,尤其是老年患者,隨著身體器官的衰老,免疫功能較低,單純化療不但發(fā)揮不出治療效果,還會(huì)對(duì)患者的生活造成影響,甚至威脅患者的生命健康[3]?；熉?lián)合免疫調(diào)節(jié)劑是較為理想的治療方案,胸腺肽是一種免疫增強(qiáng)劑,能夠誘導(dǎo)外周T淋巴細(xì)胞成熟分化,增強(qiáng)免疫功能,提高機(jī)體抵抗力。有學(xué)者提倡胃癌患者采用胸腺肽聯(lián)合化療治療[4],本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用胸腺肽聯(lián)合化療治療老年胃癌患者的治療總有效率顯著高于接受單純化療治療患者,與王維民等[4]研究結(jié)果相似。

3.2胸腺肽聯(lián)合化療治療對(duì)細(xì)胞免疫的影響免疫功能下降會(huì)造成機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用降低,而大量研究表明,胃癌患者免疫細(xì)胞中抑制性T細(xì)胞增加,輔助性T細(xì)胞減少,細(xì)胞免疫功能低下[5-6]。本研究將T細(xì)胞亞群作為胃癌治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用胸腺肽聯(lián)合化療治療的觀察組治療后CD3+、CD4+均較治療前和對(duì)照組治療后顯著升高,而2組治療前后CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明,老年胃癌患者胸腺肽聯(lián)合化療可使細(xì)胞免疫功能優(yōu)化,免疫應(yīng)答平衡狀態(tài)得以維持?？赡艿臋C(jī)制為:胸腺肽是一種多功能細(xì)胞因子,能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化成熟,從而增加T淋巴細(xì)胞中各淋巴因子及其受體的水平,而T淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮主導(dǎo)作用,因而使用胸腺肽治療后T淋巴細(xì)胞亞群水平得到了優(yōu)化,免疫應(yīng)答平衡狀態(tài)得到了維持,機(jī)體的免疫功能得到了提升,從而加強(qiáng)了機(jī)體的即時(shí)抵抗和對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視能力[7]。

3.3胸腺肽聯(lián)合化療治療對(duì)Th1/Th2的影響人體Th細(xì)胞包括Th1和Th2 2種亞群,Th1細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ等能介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)過(guò)程,而Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10等能抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程[8]。正常人體Th1/Th2處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),腫瘤患者體內(nèi)Th1/Th2失衡,出現(xiàn)Th1/Th2偏移現(xiàn)象,表現(xiàn)為Th1細(xì)胞因子分泌減少,Th2細(xì)胞因子分泌增加,因此Th1/Th2偏移常用于監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療轉(zhuǎn)歸[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),采用胸腺肽聯(lián)合化療治療的觀察組治療后Th1細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ顯著高于治療前和對(duì)照組治療后,Th2細(xì)胞因子IL-4 、IL-10顯著低于治療前和對(duì)照組治療后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明,胸腺肽聯(lián)合化療治療可以糾正老年胃癌患者Th1/Th2偏移,恢復(fù)腫瘤患者免疫功能。可能的機(jī)制是:胸腺肽能促使T淋巴細(xì)胞快速成熟和分化,提高淋巴細(xì)胞表面受體的表達(dá)水平,增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能;此外,胸腺肽能增強(qiáng)骨髓系統(tǒng)的造血功能,并促進(jìn)骨髓來(lái)源干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能,維持機(jī)體免疫系統(tǒng)相對(duì)平衡[10-11]。

3.4胸腺肽聯(lián)合化療治療對(duì)MMP的影響腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是腫瘤難以根治的原因。已經(jīng)有研究證實(shí),胃癌患者中MMP-2、MMP-9能夠降解包繞腫瘤的基質(zhì)和基底膜,在促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療后MMP-2、MMP-9均較治療前顯著降低,且觀察組治療后MMP-2、MMP-9顯著低于對(duì)照組治療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果表明,胸腺肽聯(lián)合化療能顯著降低腫瘤的侵襲能力,可能有助于延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。

總而言之,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽治療可以提高老年胃癌患者的免疫功能,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,降低腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移,具有重要的臨床意義。

[1]周衛(wèi)江. 胃癌患者外周血Th1/Th2檢測(cè)及其臨床意義[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育, 2013, 11(3):275-277.

[2]張保國(guó). 外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞亞群與胃癌的相關(guān)研究[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2014, 28(3):214-217.

[3]徐智,陳怡,陳錦飛. 3種常用聯(lián)合化療方案一線治療晚期胃癌的療效和安全性比較[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2014, 28(12):1003-1006,1009.

[4]王維民,周炎,湯月華,等. 晚期胃癌患者化療中胸腺肽α1治療療效的臨床研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,11(24):4920-4922.

[5]Zhao J, Mo H. The impact of different anesthesia methods on stress reaction and immune function of the patients with gastric cancer during peri-operative period[J].J Med Assoc Thai, 2015, 98(6):568-573.

[6]Chen J, Yang J, Jiang J, et al. Function and subsets of dendritic cells and natural killer cells were decreased in gastric cancer[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(11):8304-8311.

[7]韓全利,李靜,楊春敏,等.胸腺肽α1聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌生活質(zhì)量及免疫功能的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31(4):45-46.

[8]Kiyomi A, Makita M, Ozeki T, et al. Characterization and clinical implication of Th1/Th2/Th17 cytokines produced from three-dimensionally cultured tumor tissues resected from breast cancer patients[J].Transl Oncol, 2015,8(4):318-326.

[9]Saxena R, Kaur J.Th1/Th2 cytokines and their genotypes as predictors of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma[J].World J Hepatol,2015,7(11):1572-1580.

[10]朱小鵬.胸腺肽聯(lián)合化療對(duì)胃癌患者血清Th1和Th2類細(xì)胞因子的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2013,22(2):135-136.

[11]葉國(guó)超,陳軍賢.胸腺肽聯(lián)合化療對(duì)老年胃癌患者血清Th1、Th2細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(1):16-17.

[12]崔若凡,張寶剛,姬靜,等.ARK5、MMP-2和MMP-9在胃癌中的表達(dá)及與侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2012,28(7):1073-1076.

Study on the effects of thymopeptide combined with chemotherapy on cellular immunity function in patients with gastric cancer

GUOAi-ping,HANGZhao-kang.

DepartmentofOncology,NanjingLiuheDistrictPeople’sHospital,Nanjing211500,China;LISu-yi.DepartmentofOncologyNutritionandMetabolism,AnhuiTumourHospital,Hefei230001,China

ObjectiveTo explore the effects of thymopeptide combined with chemotherapy on cellular immunity, Th1,Th2 cytokines, matrix metallo proteinase(MMP) levels in patients with gastric cancer.MethodsEighty elderly patients with gastric cancer were divided into observation group and control group according to random number table method, with 40 cases in each group. Patients in two groups were given routine FOLFOX4 chemotherapy treatment, and the patients in the observation group were treated with thymopeptide additionally. After 28 days’ treatment, the clinical effect between two groups were compared. And the levels of T cell subsets and Th1 cytokines such as: tumor necrosis factor-α (TNF-α), interferon γ(IFN-γ) and Th2 cytokines such as:interleukin 4 (IL-4), interleukin 10 (IL-10), MMP-2, MMP-9 before and after treatment were detected and compared between two groups.ResultsThe total effective rate in observation group was 75.00%, which was significantly higher than that in control group(52.50%,P<0.05); The levels of CD3+,CD4+,TNF-α,IFN-γ after treatment in observation group were significantly increased than those before treatment and those in the control group after treatment, while the levels of IL-4,IL-10 were decreased significantly (P<0.05); After treatment, the levels of MMP-2 and MMP-9 in two groups were significantly reduced, and the levels of MMP-2 and MMP-9 in observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05).ConclusionsThymopeptide combined with chemotherapy can improve the immune function, adjust Th1/Th2 balance, reduce the invasion and metastasis of tumor in the elderly patients with gastric cancer.

thymopeptide; chemotherapy; gastric cancer; immune function; Th1/Th2; matrix metalloproteinase

211500江蘇省南京市,南京市六合區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科(郭愛(ài)平,杭兆康);230001 安徽省合肥市,安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤營(yíng)養(yǎng)與代謝治療科(李蘇宜)

李蘇宜,Email:lisuyi36@163.com

R 735.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.010

2015-10-20)