詹　穎　童遠和　陳志勇　盧翠萍福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院腫瘤治療中心，福建龍巖　364000

吉西他濱聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑在晚期三陰乳腺癌化療中的對比研究

詹穎童遠和陳志勇盧翠萍
福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院腫瘤治療中心，福建龍巖364000

目的 探討吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（gemcitabine&cis-platinum，GP方案）與多西他賽聯(lián)合順鉑方案（docetaxel&cis-platinum，DP方案）在治療晚期三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的近期療效和不良反應。方法 采用前瞻性隨機對照的臨床研究設計，將38例經(jīng)病理及免疫組化確診的三陰乳腺癌患者分為GP方案組和DP方案組，觀察其近期有效率（response rate，RR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病進展時間（time to progression，TTP）和不良反應。結果GP方案組中，完全緩解（complete remission，CR）1例，部分緩解（partial remission，PR）7例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）7例，疾病進展（progressive disease，PD）4例，RR為42.1% （8/19），DCR為78.9%（15/19）；TTP（5.4±0.5）個月。DP方案組中CR 0例，PR 7例，SD 8例，PD 4例，RR為36.8% （7/19），DCR為78.9%（15/19）；TTP（5.2±0.3）個月。兩組的主要不良反應為消化道反應、骨髓抑制。GP方案組血小板減少發(fā)生率高于DP方案組（P＜0.05）。結論GP方案和DP方案治療晚期TNBC療效確切，不良反應均可耐受。

三陰乳腺癌；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；順鉑；吉西他濱；多西他賽

［Abstract］Objective To prospectively evaluate the efficacy and toxicity of cisplatin plus gemcitabine（GP regimen）versus cisplatin plus docetaxel（DP regimen）in treatment of advanced triple-negative breast cancer（TNBC）.Methods A prospective randomized controlled clinical study was designed，38 patients confirmed TNBC patients by pathology and immunohistochemistry were divided into GP regimen group and DP regimen group.The response rate（RR），disease control rate（DCR），median time to tumor progression（TTP）and side effects were observed.Results Among the 19 case of GP regimen group，1 patient had CR，7 patients had PR，7 patients had SD and 4 patients had PD.The RR and DCR were 42.1%（8/19）and 78.9%（15/19），the TTP was（5.4±0.5）months.Among the 19 case of DP regimen group，no patient had CR，7 patients had PR，8 patients had SD and 4 patients had PD.The RR and DCR were 36.8%（7/19）and 78.9%（15/19）.The TTP was（5.2±0.3）months.The main side effects of the two groups included hematologic toxicities，digestive tract reaction and myelosuppression.The incidence of thrombocytopenia in the GP regimen group was significantly higher than that in the DP regimen group（P＜0.05）.Conclusion Our findings demonstrate that the DP and GP regimens have similar efficacy as treatment for advanced TNBC.The major toxicities of the two regimens are well tolerable.

［Key words］TNBC；Antineoplastic combined chemotherapy protocol；Cisplatin；Gemcitabine；Docetaxel

三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）ER、PR和Her-2均為陰性的乳腺癌［1］，雖對化療有良好的近期療效，但易發(fā)生局部復發(fā)及遠處轉移，5年生存率往往不超過15%［2］。三陰乳腺癌患者的雌孕激素受體和Her-2均不表達，對內分泌及抗Her-2靶向治療抗拒無效，化療是其主要的治療手段，目前尚無標準的化療方案，比較推薦的有紫杉醇、蒽環(huán)類［3］。但對于進展的晚期轉移性三陰乳腺癌患者，在既往輔助治療中多應用紫杉醇及蒽環(huán)類藥物，近年來許多臨床研究表明鉑類、吉西他濱及多西他賽對于復發(fā)的晚期三陰乳腺癌都顯示較好的客觀緩解率［4］。我科近五年來采用吉西他濱聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑方案進行晚期三陰乳腺癌化療共38例，比較上述方案的療效和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

病例入選標準［5］：2009年1月～2013年12月，共入組38例患者，隨機分為DP方案組（既往使用紫杉醇≥6個月以上）和GP方案組。納入標準：①均行乳腺改良根治術、保乳術病理確診為浸潤性乳腺癌，或經(jīng)粗針穿刺病理確診為晚期轉移浸潤性乳腺癌，免疫組化染色或免疫熒光雜交法證實為TNBC。②至少有1個經(jīng)CT或磁共振成像等影像可測量的客觀病灶。③大部分患者既往已在新輔助、輔助化療中應用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物，近1個月內未使用化療。④年齡22～68歲。⑤ECOG評分為0～2分，預計生存期超過3個月。⑥血象、肝腎功能正常。⑦簽署知情同意書。兩組患者臨床資料見表1。

表1　兩組三陰乳腺癌患者一般情況比較［n（%）］

1.2治療方法［6］

隨機分為DP方案組（既往使用紫杉醇≥6個月以上）和GP方案組。（1）DP方案：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，適當配合水化，每3周重復，共使用2周期以上化療。（2）GP方案：吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，適當配合水化，每3周重復，共使用2周期以上化療?；熐敖o5-羥色胺受體拮抗劑預防止吐，化療后配合人粒細胞集落刺激因子和重組人白細胞介素-11治療。每化療2個周期評價1次臨床療效。

1.3療效和不良反應評價

療效評價標準以（RECIST）評定［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）。有效率（RR）為獲得CR和PR的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比，疾病控制率（DCR）為CR、PR及SD的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比。疾病進展時間（TTP）為化療開始到腫瘤病灶出現(xiàn)進展的時間。毒性反應參照WHO（1998年）抗癌藥物急性或亞急性不良反應的評價標準分成0～Ⅳ度［8］。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，檢驗水準為α=0.05。

2　結果

2.1兩組近期療效比較

所有患者共接受175周期化療，平均接受2～6周期化療。其中GP方案組83個周期，中位數(shù)為3個周期；DP方案組92個周期，中位數(shù)為3個周期。兩組有效率各為42.1%、36.8%，TTP分別為（5.4±0.5）個月、（5.2±0.3）個月，兩組患者的近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2兩組不良反應比較

GP方案組和DP方案組患者均未發(fā)生治療相關性死亡。兩組患者不良反應以胃腸道反應、脫發(fā)等為主，其中GP方案組血小板減少發(fā)生率高于DP方案組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；GP方案組與DP方案組患者粒細胞減少、貧血、胃腸道反應、肝腎功能異常等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

3　討論

三陰乳腺癌是一組異質性很大的疾病，免疫組化上ER、PR及HER-2均不表達。三陰乳腺癌大多數(shù)為基底細胞樣癌，發(fā)病率一般占乳腺癌總數(shù)的10%～20%。由于三陰乳腺癌雌孕激素受體和Her-2均陰性，失去接受內分泌和抗Her-2靶向治療機會，聯(lián)合化療是其內科治療的主要手段。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物仍然是目前治療三陰乳腺癌最常用的方案，但效果卻不佳。

表3　DP方案組和GP方案組患者的不良反應發(fā)生情況比較

由于三陰乳腺癌BRCA1基因的突變率高，而BRCA1基因突變后由于DNA修復發(fā)生障礙，使其對破壞DNA的化學藥物順鉑進入腫瘤細胞后，與DNA交叉聯(lián)結，導致DNA雙鏈斷裂，阻礙DNA的復制、轉錄并最終導致細胞死亡。Byrski T等［9］比較不同新輔助化療方案對攜帶BRCA1基因突變乳腺癌的療效，含順鉑治療組患者pCR率為83%，遠高于其他不含鉑類方案在晚期乳腺癌的研究。而吉西他濱主要作用于G/S期，抑制DNA合成，干擾DNA的自我修復，且可阻止RNA的合成，最終導致細胞凋亡。

吉西他濱800～1200 mg/m2在乳腺癌治療中單藥一線治療的有效率為25%～37%，二線治療中為18%～28%［10］，已于2004年被批準為轉移性乳腺癌的一線用藥。在體外實驗中也已經(jīng)證實吉西他濱和順鉑聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，吉西他濱可以克服由于細胞上調DNA修復基因導致的順鉑耐藥［11］。Koshy N等［12］發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合吉西他濱對三陰乳腺癌具有更好的療效，中位PFS為5.3個月，而其他類型乳腺癌中位PFS僅1.7個月（P=0.058）。順鉑聯(lián)合吉西他濱是蒽環(huán)類藥物治療失敗后的又一選擇。文獻報道［13，14］在多個國內臨床試驗中，蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌中該方案治療的總有效率為44%～52%，主要的毒性反應為中性粒細胞和血小板減少。因此，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰乳腺癌有效且毒性可耐受。

含多西他賽的方案是乳腺癌常用藥之一，其作用在抑制微管解聚，影響細胞有絲分裂過程，進而抑制了細胞的分裂和增殖。BCIRG001的亞組分析結果顯示，含多西他賽的方案與FAC方案相比，能明顯提高TNBC患者的無病生存時間［15-18］。前期英國已進行一項大樣本的隨機對照前瞻性研究，入組的400例轉移性三陰乳腺癌患者，比較多西他賽聯(lián)合順鉑的療效，明確此方案在三陰乳腺癌中的地位。

本研究結果顯示，經(jīng)過治療，兩組患者有效率分別為42.1%和36.8%，控制率均為78.9%，TTP分別為（5.4±0.5）個月和（5.2±0.3）個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可見患者對于不同化療方案的完成比例均較高，近期療效相近。兩組不良反應均以Ⅰ～Ⅱ度常見，Ⅲ～Ⅳ度不良反應的發(fā)生率較低，且多為可逆性。兩組間不良反應發(fā)生率只有血小板減少具有統(tǒng)計學差異（GP組略高，P＜0.05），暗示兩種治療方案的安全性均較高且無明顯差異，可能影響本方案療效的影響因素有轉移灶情況及應用時期等。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑在晚期三陰乳腺癌化療中應用，近期療效相近，不良反應率雖以血小板減少有統(tǒng)計學差異，但不良反應可耐受。針對三陰乳腺癌患者，一般情況較好，內臟轉移病灶數(shù)目不多，GP方案和DP方案療效確切，均可作為晚期三陰乳腺癌優(yōu)先推薦方案。

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Clinical trial of cisplatin plus gemcitabine versus cisplatin plus docetaxel for advanced triple-negative breasr cancer

ZHAN YingTONG YuanheCHEN ZhiyongLU Cuiping
Cancer Center，the First Hospital of Longyan Affiliated to Fujian Medical University，Longyan364000，China

R737.9

B

1673-9701（2016）17-0067-03

（2016-04-18）