趙曉茜　駱雷鳴

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老年動脈粥樣硬化性心血管事件與炎性因子

趙曉茜駱雷鳴

趙曉茜　博士

在全球范圍內(nèi),動脈粥樣硬化性心血管事件是各國人口死亡的最主要原因。動脈粥樣硬化基礎上的血栓事件顯著增加,包括急性心肌梗死、急性腦血管事件、心絞痛及心源性猝死,發(fā)病率和死亡率隨年齡增長而增加[1]。目前,全球每年有1700萬人死于心血管疾病,其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年來,我國急性心肌梗死和卒中的發(fā)病率明顯上升,心肌梗死已接近國際平均水平、卒中高于國際平均水平。動脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生基于2個條件,即不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化病變基礎上的斑塊出血、破裂、熔蝕和裂縫等,以及局部及全身系統(tǒng)性的凝血/抗凝血平衡紊亂,導致血栓形成,血管閉塞。越來越多的研究表明,炎癥反應參與動脈粥樣硬化發(fā)生、進展和惡化的整個過程[2],動脈粥樣硬化性心血管病的發(fā)生和發(fā)展,是內(nèi)皮功能失調(diào)、結(jié)構(gòu)損害及炎癥反應共同作用的結(jié)果,并呈現(xiàn)為動態(tài)演變的過程。

免疫系統(tǒng)的許多成分,如細胞因子、不同的白細胞和趨化因子都參與動脈粥樣硬化性心血管事件的炎癥反應過程。一些炎癥因子如黏附因子、趨化因子、白介素(IL)、腫瘤壞死因子及C-反應蛋白(CRP)等,已經(jīng)受到廣泛的關注。但大部分關于炎癥因子作為心血管事件的預測因素的研究均是針對中年人的。直接將研究結(jié)果應用到老年人可能存在潛在的誤導。對老年人(>65歲)進行心血管事件相關風險炎癥標記物研究是十分必要的。部分研究表明,老年人群中白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細胞介素-10(IL-10)均顯示出較好的心血管事件預測效能。

1　CRP

血液中的CRP主要由肝臟合成，在損傷、炎癥和(或)感染的急性期生成增加。血栓形成是動脈粥樣硬化病變進程中心血管事件的終點,CRP可刺激內(nèi)皮細胞表達黏附分子,促進血小板、單核細胞和T淋巴細胞黏附于內(nèi)皮細胞,最終導致血管內(nèi)皮功能的異常。CRP還可以介導補體活性,經(jīng)由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng),使血管內(nèi)膜損傷,促進血栓形成。在功能上,CRP被認為能增加單核細胞組織因子的合成和表達[3],活化血管內(nèi)皮細胞[4]以及增加血管內(nèi)皮細胞內(nèi)促凝因子的合成等[5],正因為如此，在有關血栓形成、血管閉塞等相關的研究中,CRP總是會被作為觀察指標并加以比較、分析和評價。有研究表明基線水平的CRP數(shù)值就可以預測心血管疾病患者的預后[6-8],包括急性心肌梗死[9]。

Cushman 等[10]對3971名既往無心血管疾病的老年人隨訪10年,并對他們的CRP水平進行評價。校正混雜因素后,冠心病的風險為1.45(95%CI: 1.14～1.86),對CRP>3 mg/L的患者與CRP <1.0 mg/L進行比較,隨著CRP水平的升高,冠心病風險增長了11%。研究表明,排除其他危險因素,無論男性還是女性在隨訪的10年中,CRP水平與更高的冠心病風險密切相關。檢測CRP水平可以提供額外的風險預測信息,尤其是對Framingham風險評估中危的男性及高危的女性[13]。

目前,已有相當數(shù)量的研究證實,他汀類藥物和阿司匹林可降低CRP水平,并可減少基線CRP升高患者未來心血管事件的發(fā)生率。此外,戒煙、減肥、適量運動亦有降低CRP水平的作用。

2　IL

IL-6又稱前炎癥細胞因子,是一種作用廣泛的細胞因子及免疫細胞激活劑,具有急性時相反應、調(diào)節(jié)免疫應答、抗感染及影響造血等多種生物學功能,對于動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性可能也起著十分重要的作用。許多研究顯示,IL-6也被廣泛應用于心血管事件的危險因素評估中[11-13]。IL-6水平的增加與急性血栓事件密切相關,是冠心病患者心血管事件的強預測因子[14-15]。IL-6的水平也同不穩(wěn)定型心絞痛及ST段抬高型心肌梗死患者的不良預后密切相關[16-17]。

在老年人中,許多慢性疾病刺激機體持續(xù)存在慢性炎癥反應,這種狀態(tài)可以通過檢測IL-6水平而得知。IL-6可激活巨噬細胞分泌MCP,募集單核細胞進入血管內(nèi)皮下參與斑塊形成;加速脂質(zhì)沉積,促進泡沫細胞形成;上調(diào)了MPP的表達,刺激血管平滑肌細胞增殖;誘導肝臟產(chǎn)生CRP,刺激白細胞招募和促進內(nèi)皮細胞的炎癥反應;誘導肝細胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)和纖維蛋白原(FIB),導致機體纖溶功能低下,促進血小板聚集和血栓形成。1984～2002年的一個亞組研究選取了有冠心病事件的382例和無冠心病的1980例中年人,平均隨訪11年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6水平增高是冠心病事件的獨立預測因素。

以前的冠心病和炎癥的流行病學研究的重點主要集中在“下游”急性期反應物,因為它們在個體內(nèi)部隨時間推移相對穩(wěn)定。相比之下,IL-6在冠心病中的調(diào)查相對有限,因為它的半衰期短(<2 h)、個體差異性大。我們需要做更多的研究證明IL-6與心血管事件之間是否存在因果關系以及是否也適用于其他人群。

IL-10是一種抗炎因子,能促進其他抗炎因子的分泌,例如IL-2和重組人干擾素(IFN-γ),對血管內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定具有保護作用，與急性缺血性心血管事件的預后密切相關[18-19]。van Excel等[20]在599名荷蘭老年人(85歲)中評價IL-10與急性腦血管事件(CVA)的相關性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低水平IL-10人群相比,IL-10高水平組人群CVA發(fā)生風險增加2.94倍(95%CI:1.01～8.53)[16]。在老年人群中,IL-10還沒有被用于其他流行病學研究。新近的觀察發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可明顯提高IL-10水平,從而首先提出一個新的概念,即如何進一步提升機體自身的抗炎能力可能是治療動脈粥樣硬化性疾病的新途徑。

3　其他的炎癥標記物

TNF-α是一個重要的炎癥反應激活劑,在體內(nèi)來源廣泛,它能通過激活細胞因子網(wǎng)絡系統(tǒng)而誘發(fā)全身性炎癥反應(SIRS),引起血流動力學改變,導致細胞壞死、新血管和血栓的形成。但是在流行病學研究中還沒有得到廣泛應用[21]。Cesari等[22]發(fā)現(xiàn)在既往無冠心病的老年患者(70～79歲)中隨訪3.6年,TNF-α與新發(fā)冠心病的相關性(RR=1.67, 95%CI:1.23～2.36)強于CRP(RR=1.33, 95%CI:0.98～1.80)。

FIB被認為是急性炎癥期反應物[23],在糾正年齡、性別后其預測心血管疾病及卒中的臨床效能仍具有顯著意義[24]。高水平FIB是表觀正常的人群和冠心病患者未來心血管事件的重要預測因子[25-27]。FIB不僅是血液凝固級聯(lián)反應的一部分,也是血液黏稠度的決定因素[28]。關于是否可以將FIB視為炎癥的標記物,目前觀點尚不一致,但是它的炎癥激活作用已十分肯定。炎癥可以啟動凝血系統(tǒng)并控制凝血反應。同樣的，F(xiàn)IB在凝血過程中也可以影響炎癥反應,其水平也與心血管危險性密切相關。

Zhang等[29]對2288例新發(fā)胸痛患者進行了冠狀動脈造影檢查,存在冠狀動脈狹窄病變被認為是動脈粥樣硬化的改變,冠狀動脈狹窄的程度使用GS評分系統(tǒng)進行評估。研究顯示,冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生及嚴重程度與FIB水平的增加密切相關,與冠狀動脈粥樣硬化病變獨立相關。

目前的研究應旨在加強對FIB的了解,以證實某些觀點。在進行前瞻性的臨床觀察和干預研究時,應在研究的不同階段檢測FIB,這將對全面估計個體風險,提供切實有效的干預措施,降低冠心病發(fā)病和死亡風險有著重要意義。

4　炎癥指標的綜合評價

由于細胞因子信號轉(zhuǎn)導和急性期蛋白之間的復雜性和內(nèi)在聯(lián)系,不可能僅用一個生物學標記物評估所有重要的危險因素。

一項關于不穩(wěn)定型心絞痛的研究中使用析因分析聯(lián)合分析了CRP、FIB和IL-6在內(nèi)的炎癥因子[30]。這些炎癥指標均是心血管疾病結(jié)局的強獨立預測因子,但是關于全部炎癥指標是否比其他單個標記物具有更強的預測性還沒有得到評估。

在老年人用于評估的標記物僅能代表一部分潛在標記物,多種標記物的聯(lián)合應用還有待進一步探索。除了標記物水平本身,未來的研究可能會發(fā)現(xiàn),細胞因子水平的評估也是十分有用的。細胞因子涉及可溶性受體,它可能抑制或增強細胞因子信號[31]。

5　炎癥指標與心血管事件是否存在因果關系

隨著科學研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)炎癥與血栓形成之間并不是兩個互相獨立的病理過程。一方面炎癥因子能通過提高組織因子等的水平，引起血管內(nèi)膜的損傷和下調(diào)抗凝物質(zhì)的水平等途徑促進凝血因子的釋放,致血液呈高凝血狀態(tài),容易形成血栓;另一方面,凝血系統(tǒng)的啟動和進行又可通過凝血酶及其他炎癥介質(zhì)等方式引起炎癥因子的釋放,引發(fā)或加重炎癥反應。關于炎癥指標是否可以作為疾病持續(xù)過程的活躍標志或疾病發(fā)展的決定因素,仍然存在許多爭議。但是這個問題是十分重要的,因為它涉及到治療的發(fā)展和方向。

對于血液中細胞因子是主要來源于損傷本身,還是來源于其他組織并加速了炎癥進程,目前尚不清楚。在老年人中,由于隨訪次數(shù)及時間太短以至于許多研究沒能解決這個問題。許多干預因素對炎癥指標的影響程度正在被進一步評估。

6　結(jié)論

免疫應答和炎癥反應在動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)展過程中所起的作用已得到充分肯定,全身炎癥反應標記物已用于預測中年人心血管疾病的危險性。盡管年齡>65歲是心血管事件的高發(fā)時期,但是涉及這一特殊年齡階段的流行病學資料相對較少。了解哪些標記物或哪套標記物在老年人中是最好的風險預測因子是首先需要解決的問題。大多數(shù)觀察老年人冠心病風險的研究都是相對短期的研究,因為炎癥標記物只能提示目前的炎癥狀態(tài)和短期風險,我們需要做更多的工作來了解老年人經(jīng)過較長時間以后,標記物的預測能力。還可以根據(jù)炎癥發(fā)生的頻率、程度來評估發(fā)生心血管事件的危險性?？傊?我們不僅要以預防引起血栓事件的炎癥反應為干預目標,還要對這些干預措施對老年人功能保護的作用進行評估。

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100017北京市,中國人民解放軍第三○五醫(yī)院心血管內(nèi)科(趙曉茜)；100853北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科(駱雷鳴)

駱雷鳴,Email: lleim@sina.com

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.006

2016-01-15)