付士輝

?

老年冠心病患者抗血小板藥物治療進展

付士輝

付士輝　教授

動脈粥樣硬化及血栓形成是危害心、腦、腎和肢體動脈的全身性疾病。血小板活化在動脈粥樣硬化及血栓形成中發(fā)揮著至關重要的作用?？寡“逅幬锬軌蛎黠@抑制動脈粥樣硬化及血栓形成,減少各類心血管事件的發(fā)生,并改善患者的生存預后?？寡“逅幬镆呀洺蔀閯用}粥樣硬化性心血管病(ASCVD)一、二級預防中最常用的藥物之一。老年人由于老化進程及對于各種心血管病危險因素的暴露增加,較普通成年人更容易發(fā)生ASCVD及急性血栓事件;另一方面,老年人常合并多器官、多系統(tǒng)疾病,應用多種藥物,又進一步增加了抗血小板藥物出血的風險,是出血發(fā)生的高危人群。

因此,在針對老年ASCVD患者進行抗血小板治療時,應有針對老年患者抗血小板治療的獲益和風險之間的綜合預期,作出全面的評價,并制定出最佳治療方案,從而在充分治療的同時最大可能地減少出血。目前,抗血小板藥物種類繁多,不同的抗血小板藥物通過多種機制實現(xiàn)抗血小板的目的。本文就目前的抗血小板藥物及相關研究和應用進展,概括如下。

1　血栓素A2(TXA2)抑制劑

阿司匹林是現(xiàn)在使用最為普遍的抗血小板藥物,是冠心病患者抗血小板用藥的基石。阿司匹林是不可逆的血小板環(huán)氧化酶(COX)抑制劑,主要通過影響COX-l直接干擾TXA2合成,從而抑制血小板功能?？寡“逶囼灪献鲌蟾鎻娬{心腦血管疾病高危患者使用阿司匹林后,心腦血管病事件(死亡、心肌梗死和卒中等)減少25%。眾多臨床試驗和薈萃分析充分驗證了阿司匹林的抗血小板作用。在冠心病患者的急性期、一級預防和二級預防中,阿司匹林都有著非常重要的價值。

老年患者使用阿司匹林較多,且效果可靠,但老年患者也是阿司匹林胃腸道損害的高危人群,且年齡越高,風險越高。小劑量服用阿司匹林(75 mg/d)的<65歲的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率僅為1.1%,而≥65歲患者的發(fā)生率則高達10.7%。聯(lián)合其他抗血小板藥物也增加出血風險。老年患者應用阿司匹林需要特別注意出血風險。出血獨立危險因素包括:年齡≥65歲,消化道潰瘍或出血病史,合并幽門螺桿菌感染,聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療,聯(lián)合使用非甾體抗炎藥和糖皮質激素類藥物治療。質子泵抑制劑(PPI)是預防阿司匹林所致胃腸道道損傷的首選藥物。腸溶片可能可減輕阿司匹林對胃腸道黏膜的損傷,減少胃腸道出血等并發(fā)癥,但相應的臨床證據尚不充分?？寡“逯委熤袊鴮＜夜沧R建議阿司匹林用于高齡患者長期治療劑量無需改變(75～150 mg/d)。雙聯(lián)抗血小板治療時,阿司匹林劑量≤100 mg/d。PPI可以顯著降低服用阿司匹林(300 mg/d)患者胃腸道損傷的發(fā)生率。

2　二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑

ADP受體拮抗劑主要是特異性地作用于血小板的ADP受體,影響其功能,從而抑制血小板的聚集及血栓形成。ADP受體拮抗劑包括噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類藥物。

2.1噻吩吡啶類藥物

2.1.1氯吡格雷:氯吡格雷是普遍應用于冠心病患者的前體藥物,需經肝酶代謝形成活性產物,與P2Y12受體不可逆結合。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用會產生協(xié)同作用,是現(xiàn)在PCI術后最常用的雙聯(lián)抗血小板組合[1]。面對12 562名新發(fā)NSTE-ACS患者開展的CURE試驗是評估氯吡格雷療效的里程碑式研究[2]。結果顯示,與單用阿司匹林相比,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療9～12月能夠使主要復合終點事件相對危險降低20%,嚴重出血雖有所增加,但致死性出血事件并未增加,且大出血發(fā)生率的增加呈現(xiàn)阿司匹林劑量依賴性。CLARITY-TIMI 28試驗證實,氯吡格雷也可以使ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者受益[3]。面對中國1250家醫(yī)院45 852例急診心肌梗死患者開展的COMMIT/CCS-2試驗表明,24 h內僅口服75 mg氯吡格雷就可以使復合心血管事件風險降低9%[4]。不能耐受阿司匹林的患者可以用氯吡格雷替代。在使用阿司匹林的基礎上,不管是否接受PCI,長期聯(lián)合應用氯吡格雷有益于預防嚴重心血管事件。

但是,CYP2C19和糖蛋白P等會影響氯吡格雷通過肝酶代謝。在ONSET/OFFSET與PRINCIPLE-TIMI44研究中,頓服600 mg氯吡格雷30 min后血小板聚集抑制率不及8%,表明氯吡格雷起效偏慢,無法立刻發(fā)揮最大作用。氯吡格雷的肝臟代謝過程還受基因多態(tài)性影響,部分患者服用標準劑量氯吡格雷難以收到滿意療效,而且藥代動力學方面的個體化差異明顯,所以一些患者存在氯吡格雷抵抗或血小板高反應性(HPR),可能增加動脈血栓形成的風險。同時,氯吡格雷介導的血小板抑制不可逆,而血小板功能的恢復時間個體化差異也很明顯[5-6]。新型抗血小板藥物,如普拉格雷和替格瑞洛,更為快速、高效,使氯吡格雷在冠心病治療中的主導地位有所動搖。

研究證實阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療也能使≥65歲老年患者受益[7]。AFTER-EIGHTY研究發(fā)現(xiàn)>80歲老年患者中接受雙聯(lián)抗血小板治療,開展PCI手術同樣安全。具有胃腸道出血危險因素的老年患者接受雙聯(lián)抗血小板治療時,可以聯(lián)合PPI治療[8]?？寡“逯委熤袊鴮＜夜沧R建議針對高齡患者,氯吡格雷長期治療劑量無需改變(75 mg/d),急性期使用氯吡格雷75 mg/d,酌情降低或不使用負荷劑量。

2.1.2普拉格雷:普拉格雷是一種新型噻吩吡啶類前體藥物,在肝臟通過CYP450代謝后,與血小板P2Y12受體結合產生抗血小板聚集的作用。相比氯吡格雷,普拉格雷受CYP2C19或糖蛋白P的影響較小,幾乎沒有非活性產物,所以起效更快,療效更好(氯吡咯雷的10～100倍),且尚無抵抗現(xiàn)象,但出血風險也相應增加[9-10]。負荷量60 mg,維持量10 mg/d,主要用于氯吡格雷抵抗或合并糖尿病的患者。在TRITON-TIMI38研究中,普拉格雷較氯吡格雷更明顯地減少高危NSTE-ACS患者的心血管事件,但其出血風險也高于氯吡格雷[11]。2014年ACC/AHA NSTE-ACS指南明確建議普拉格雷能夠明顯增加出血事件的發(fā)生,年齡≥75歲,體質量<60 kg,有卒中或短暫性缺血發(fā)作病史的患者應慎用或不用[12]。

2.1.3依諾格雷:依諾格雷是一種對P2Y12受體抑制作用直接可逆的新型抗血小板藥物,具有起效快、消退快和療效強的特點。依諾格雷的另一個特點是既可口服也可靜脈用藥。ERASE-MI在70例STEMI患者中展開依諾格雷的耐受性試驗,所有患者均聯(lián)合使用氯吡格雷,在不同劑量下本藥并未較安慰劑增加出血風險。INNOVATE-PCI是一項對653例擇期PCI的冠心病患者展開的Ⅱ期臨床研究,就血小板抑制而言,依諾格雷無論靜脈還是口服都獲得了比氯吡格雷更強更快的療效,而且大出血沒有明顯增加[13]。令人擔憂的是可能出現(xiàn)的肝酶升高或呼吸困難,且需要干預的出血事件增多。依洛格雷的Ⅲ期臨床研究仍未定論,其療效及安全性有待進一步分析。

2.2非噻吩吡啶類藥物

2.2.1替格瑞洛:是第一個環(huán)戊基三唑嘧啶類的口服選擇性P2Y12受體拮抗劑,自身具有活性,不用經肝酶代謝即可直接作用于P2Y12受體,從而抑制ADP對血小板的活化,與氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物的作用機制有類似之處,但不同的是替格瑞洛的結合是非競爭性的和可逆的,通過變構調節(jié)部位發(fā)揮效應,將P2Y12受體鎖定在非活化狀態(tài)[14]。替格瑞洛起效更快,作用更強,不受體內代謝影響[15]?，F(xiàn)在已知的對氯吡格雷有影響的CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性不會影響替格瑞洛的作用。同時,替格瑞洛半衰期較短,能夠比氯吡格雷更快代謝排出。當臨床要求快速抗血小板作用時[如需行冠狀動脈旁路移植術(CABG)時],選用替格瑞洛更為安全。因其獨特的藥物特性,與氯吡格雷相比,它能夠發(fā)揮更快、更強的抗血小板作用,在復雜和危重患者的治療中優(yōu)勢明顯。負荷量180 mg,維持量90 mg,2次/d,至少12月,對急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者,無論何時,均可應用但出血風險略有升高,且代謝后轉變?yōu)橄佘?可能使部分患者出現(xiàn)輕度呼吸困難和心動過緩等不良反應。

在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中,應用替格瑞洛的ACS患者心血管不良事件明顯減少,但出血風險更高[16]。在納入18624例ACS患者的大型隨機對照PLATO試驗中,相比氯吡格雷,替格瑞洛使患者主要療效終點(心血管死亡、心肌梗死和支架內血栓形成)發(fā)生率下降16%,其中心血管死亡減少21%,輕度增加出血,但不增加致命大出血[17]。同時,替格瑞洛使慢性腎病患者主要療效終點發(fā)生率下降21%,死亡率下降28%,而不會明顯增加出血[18]。RESPOND試驗證實,替格瑞洛對于氯吡格雷抵抗的穩(wěn)定性冠心病患者仍具抗血小板作用[19]。最新的納入約21 000例自發(fā)性心梗患者的PEGASUS TIMI54研究證實,90 mg和60 mg替格瑞洛均能夠明顯減少不良事件,同時不增加嚴重出血,60 mg替格瑞洛的出血和其他不良反應似乎更低[20]。美國食品與藥物管理局(FDA)已經批準在所有類型ACS患者中使用替格瑞洛。同時,2015年3月FDA批準的替格瑞洛可崩解劑型能使藥物起效更為迅速。曾有研究證實與氯吡格雷相比,在老年患者中應用替格瑞洛同樣可以更多地降低心血管事件,且不增加大出血風險,但是仍然缺乏大規(guī)模臨床試驗證據充分支持替格瑞洛在老年冠心病患者中的使用。

2.2.2坎格雷洛:是一種三磷酸腺苷類似物,因其可逆性地拮抗P2Y12 受體,抗血小板聚集作用較強[21]。同時,坎格雷洛可以配合凝血酶抑制劑發(fā)揮作用，減少凝血酶誘導的血小板活化[22-23]。由于延遲的生物活性、嗎啡應用、機械通氣、嘔吐、心源性休克和強效鎮(zhèn)靜等因素的影響,通過口服普拉格雷或替格瑞洛等制劑可能無法達到理想的抗血小板療效。而靜脈應用坎格雷洛可在1～2 min內迅速抑制血小板聚集,其藥效可持續(xù)約1 h,明顯短于口服抗血小板藥物。近11%的ACS患者可能需要行外科靶血管重建,而口服P2Y12受體拮抗劑后需要3～9 d才能使血小板功能恢復。不過,救護車內靜脈應用坎格雷洛尚不可行。

現(xiàn)有3個較大規(guī)模的隨機對照試驗(RCT)比較了坎格雷洛與氯吡格雷的療效與安全性。其中,CHAMPION-PLATFORM與CHAMPION-PCI 2項研究因坎格雷洛組主要終點事件(死亡、心肌梗死或缺血驅動的再灌注治療)發(fā)生率并未明顯減少而被監(jiān)管委員會提前終止。但是,這2項研究的坎格雷洛組次要終點(全因性死亡和支架內血栓)的發(fā)生率明顯降低。根據最新全球心梗通用定義對主要終點重新明確后,坎格雷洛療效得以顯現(xiàn)[24]。第3項大型PHEONIX試驗納入總計約1.1萬例患者,45%為ACS患者。結果顯示,坎格雷洛組患者的主要終點事件減少,出血事件增加,但2組間中重度出血事件無明顯差異。但是,仍然缺乏坎格雷洛對比普拉格雷或替格瑞洛的RCT研究。FDA專家組提示,不能回避坎格雷洛2次陰性試驗的結果,需要慎重分析PHEONIX研究結果。2015年6月22日,FDA批準坎格雷洛用于接受PCI治療的患者。

3　血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要阻止纖維蛋白原與血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體的結合，為血小板聚集最后通路的抑制劑。主要包括阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班等靜脈用藥，其中替羅非班使用較為普遍。 大型臨床試驗表明GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能使接受PCI治療的ACS患者的缺血事件發(fā)生率和死亡率明顯降低，但沒有發(fā)現(xiàn)這類藥物可以減少單純進行保守治療患者的死亡和心肌梗死發(fā)生。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑使接受PCI治療的患者受益最多，對未按計劃進行但可能接受PCI治療的患者中等受益，對不接受PCI治療的患者受益最少。ACUITY Timing和EARLY-ACS等研究表明，對于接受PCI治療的NSTE-ACS患者，常規(guī)上游使用GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑無法預防心血管事件發(fā)生，反而明顯增加了出血事件[25]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑現(xiàn)在主要應用于擬行PCI的高危的且出血風險較低的、PCI示大量血栓及PCI術后慢血流或無復流的患者?？寡“逯委熤袊鴮＜夜沧R建議高齡患者使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制劑時仔細分析出血風險。老年冠心病患者因為顱內出血風險較高，除高危患者外，不建議使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑三聯(lián)抗血小板治療。

4　磷酸二酯酶抑制劑

西洛他唑不僅能夠通過選擇性抑制血小板及血管平滑肌內的磷酸二酯酶活性而升高血小板及平滑肌內環(huán)磷酸腺苷濃度以抗血小板及擴血管,還能夠改善內皮細胞功能和抑制血管平滑肌細胞增生,是治療間歇性跛行的常規(guī)用藥。近年有研究提示西洛他唑能夠預防PCI術后支架內血栓形成和再狹窄,而且韓國的2項多中心隨機對照研究DECLARE-LONG及 DECLARE-DIABETES還表明在雙聯(lián)抗血小板治療方案(DAT)基礎上合用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療方案(TAT)能夠更為明顯地減少血管重建[26]。薈萃分析也表明與DAT相比,PCI術后患者給予TAT能夠減少血栓形成和再狹窄,而且對于氯吡格雷抵抗的高?；颊咦钣袃r值[27]?，F(xiàn)在的指南未曾推薦西洛他唑,但高危ACS或PCI術后有氯吡格雷禁忌或抵抗的患者,可以考慮應用西洛他唑50 mg,2次/d替代。

綜上所述,抗血小板藥物是預防和治療冠心病的基礎用藥?？寡“逅幬锏难芯窟M展和規(guī)范應用有效地減少了冠心病患者心血管事件和死亡的發(fā)生,明顯改善了患者的生活質量和最終預后。出血與缺血對病死率的影響同樣重要,所以抗血小板藥物的出血并發(fā)癥也不少見,尤其是在老年冠心病患者。對于老年冠心病患者,臨床上應當綜合評估其缺血和出血風險,進行個體化治療。

[1]Bhatt DL,Bertrand ME,Berger BP,et al.Meta-anaiysis of randomized and registries comparison of ticlopidine with clopidogrel after stenting[J].J Am Coll Cardiol, 2002,39(1):9-14.

[2]Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].N Engl J Med, 2001,345(7):494-502.

[3]Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med, 2005,352(12):1179-1189.

[4]Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial[J].Lancet, 2005,366(9497):1607-1621.

[5]Kereiakes DJ, Gurbel PA. Peri-procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention[J].JACC Cardiovasc Interv, 2008,1(2):111-121.

[6]Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis[J].Thromb Haemost, 2010,103(4):841-848.

[7]Mehta SR,Tanguay JF,Eikelboom Jw,et a1. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-0ASIS 7): a randomized factorial trial[J].Lancet, 2010,376(1):1233-1243.

[8]血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識[J].中華內科雜志,2009,48(7):607-611.

[9]Mega JL,Close S,Wiviott SD,et al.Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial:a pharmacogenetic analysis[J].Lancet, 2010,376(9749):1312-1319.

[10]Jemberg T,Payne CD,Winters KJ,et al.Prasugrel achieves greater and faster inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease[J].Eur Heart J, 2006,27(10):1166-1173.

[11]Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2007,357(20):2001-2015.

[12]Montalescot G,Wiviott SD,Braunwald E,et al.Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med, 2007,357(20):2001-2015.

[13]Welsh RC, Rao SV, Zeymer U,et al. A randomized, double-blind, active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: the INNOVATE-PCI Trial[J].Circ Cardiovasc Interv, 2012,5(3):336-346.

[14]Wallentin L. P2Y(12) inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use[J].Eur Heart J, 2009,30(16):1964-1977.

[15]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease.The ONSET/OFFSET study[J].Circulation, 2009,120(25):2577-2585.

[16]Wallentin L, Becker RC, Budaj A,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[17]Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB,et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (platelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy[J].J Am Coll Cardiol， 2010,56(18):1456-1462.

[18]James S, Budaj A, Aylward P,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial[J].Circulation, 2010,122(11):1056-1067.

[19]Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study[J].Circulation, 2010,121(10):1188-1199.

[20]Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med, 2015,372(19):1791-1800.

[21]Fox SC, Behan MW, Heptinstall S. Inhibition of ADP induced intracellular Ca2+responses and platelet aggregation by the P2Y12 receptor antagonist s AR2C69931 MX and clopidogrel is enhanced by prostaglandin E1[J].Cell Calcium, 2004,35(1):239-246.

[22]Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, et al. Synergistic action between inhibition of P2Y12/P2 Y1 and P2Y1/t hrombin in ADP- and thrombin-induced human platelet activation[J].Br J Pharmacol, 2004,142(8):1325-1331.

[23]Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, et al. The relative importance of the ADP receptors, P2Y12 and P2Y1, in thrombin-induced platelet activation[J].Thromb Res, 2003,111(1/2):265-273.

[24]White H, Chew DP, Dauerman HL, et al. Reduced immediate ischemic events with cangrelor in PCI: a pooled analysis of the CHAMPION trials using the universal definition of myocardial infarction[J].Am Heart J, 2012,163(2):182-190.

[25]Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial[J].JAMA, 2007,297(6):591-602.

[26]Lee SW, Chun KJ, Park SW, et al. Comparison of triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy in patients at high risk of restenosis after drug-eluting stent implantation (from the DECLARE-DIABETES and -LONG Trials) [J].Am J Cardiol, 2010,105(2):168-173.

[27]Tamhane U, Meier P, Chetcuti S, et al. Efficacy of cilostazol in reducing restenosis in patients undergoing contemporary stent based PCI: A meta-analysis of randomised controlled trials[J].Euro Intervention, 2009,5(3):384-393.

572013海南省三亞市,中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院

R 541.4

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.003

2016-01-15)