孔海燕

肥胖或超重糖尿病患者的治療選擇4例

孔海燕

【編者按】配合本期雜志的主題，我們選取了四個有代表性的超重或肥胖糖尿病患者的案例，大多涉及到腸促胰素類藥物的使用，楊文英教授對治療方案給出了精彩的點評。內容整理自糖醫(yī)網(wǎng)。

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.006

點評專家

楊文英教授 現(xiàn)任北京三諾健恒糖尿病醫(yī)院院長、中日友好醫(yī)院大內科主任、內分泌代謝病中心主任，第五屆中華醫(yī)學會糖尿病學會主任委員、亞洲糖尿病學會副主席、中央保健會診專家，榮獲2016年中華糖尿病學會科學貢獻獎，享受國務院特殊津貼。

出診時間：每周三、周五上午（北京三諾健恒糖尿病醫(yī)院）

案例1：基礎胰島素與口服藥如何聯(lián)用

病歷摘要

患者男，38歲，因頭暈、乏力伴雙手指端麻木6天入院?；颊?年前出現(xiàn)口渴、多飲、多食，3個月體重下降15kg，在當?shù)蒯t(yī)院查靜脈空腹血糖15mmol/L，診斷為2型糖尿病，給予二甲雙胍0.5g tid、格列美脲5mg qd、阿卡波糖50mg tid治療?；颊咂剿匚纯刂骑嬍臣氨O(jiān)測血糖，其哥哥患有糖尿病。入院檢查：體重86kg，BMI 26.3kg/m2，空腹血糖18.05mmol/L，餐后2小時血糖14～20mmol/L，HbA1c 11.5%，TC 6.8mmol/L，LDL-C 4.5mmol/L，尿糖3+，B超示脂肪肝。診斷：2型糖尿病，糖尿病神經(jīng)病變。

給予地特胰島素16U睡前皮下注射，二甲雙胍0.5g tid，阿卡波糖50mg tid。逐漸將地特胰島素加量至26U/日，空腹及餐后血糖均未達標。

主要問題

1.逐漸增加地特胰島素用量，患者血糖開始下降，但仍未達標，是否可以繼續(xù)增加胰島素劑量？

2.可否在該方案基礎上加用磺脲類藥物？

專家點評

1.該患者比較胖，存在脂肪肝，肝臟胰島素抵抗會比較嚴重，所需的胰島素劑量要比體型瘦的患者多。一般來說，基礎胰島素（地特胰島素）的上限可以用到0.4～0.5U/kg/d，該患者體重86kg，按0.4U/kg/d來計算可以用到34U/d左右，目前每天26U的劑量還有上調空間。同時，患者餐后血糖高，即使空腹血糖得到了進一步降低，餐后血糖也難以達標。因此，需要教育患者嚴格控制飲食，減輕體重，如仍控制不理想，則需將二甲雙胍加量至2.0g/d。

2.磺脲類藥物不是基礎胰島素聯(lián)用的禁忌，當患者需要兩針及以上的胰島素注射（加用餐時胰島素或使用預混胰島素）時，則需要停用磺脲類藥物。如果患者年紀輕，糖尿病病程較短（＜10年），自身胰島功能尚可，那么在基礎胰島素+二甲雙胍的基礎上聯(lián)合磺脲類藥物比聯(lián)合糖苷酶抑制劑的降糖效力會更強。如果患者年齡大，經(jīng)濟基礎好，擔心低血糖風險，可以用基礎胰島素+二甲雙胍+糖苷酶抑制劑，其中阿卡波糖需用至100mg tid。當選擇基礎胰島素+二甲雙胍+磺脲類方案時，應盡量選擇低血糖風險較低的磺脲類藥物，如經(jīng)濟條件允許，可選用格列奈類，對餐后血糖的控制較好。

案例2：伴心功能不全時的方案調整

病歷摘要

患者男，58歲，因血糖控制不佳就診。糖尿病10余年，有高血壓、冠心病、高脂血癥病史，無糖尿病家族史，分別應用福辛普利、美托洛爾和非諾貝特治療。該患者初診時應用二甲雙胍+格列吡嗪控釋片治療，空腹血糖控制在7mmol/L，餐后2h血糖控制在10mmol/L；后因出現(xiàn)間斷蛋白尿改為預混人胰島素30R+二甲雙胍+吡格列酮控制血糖，空腹血糖≥10mmol/L，HbA1c＞9%，此期間因骨折住院后，在院內吃飯，血糖控制比較好，空腹和餐后分別在7mmol/L和10mmol/L以內，出院后血糖控制較差，后改為門冬胰島素30治療，最大劑量為早38U晚38U，但血糖控制不佳。查體：身高168cm，體重89kg，BMI 31.89kg/m2。診斷：2型糖尿病。

給予門冬胰島素30早36U晚34U餐前皮下注射，二甲雙胍0.85g bid，阿卡波糖50mg tid?；颊咴诨顒雍蟪霈F(xiàn)氣短，因此每日的運動方案為餐后散步，后停用吡格列酮，空腹血糖≥10mmol/L，餐后血糖15～20mmol/ L，HbA1c＞9%，繼續(xù)加大門冬胰島素30用量至早38U晚38U，血糖沒有明顯改善?；颊咴黾右葝u素劑量后，體重增加很明顯，曾用利拉魯肽治療，效果也不明顯。

主要問題

降糖方案如何調整？

專家點評

患者體重過大，病程10年，有蛋白尿，活動后氣短，說明心、腎臟器功能可能有問題。該患者血糖一直控制不好，應先找出什么原因引起的血糖難以控制。

1.患者為2型糖尿病，病程不是很長，現(xiàn)在胰島素日劑量用到76U，相當于0.8U/kg/d，未達到最大劑量1.0U/kg/d，但已經(jīng)比較大。

2.患者活動后氣短，可能存在心衰，心衰可以引起應激激素增多，引起患者對胰島素不敏感的現(xiàn)象。因此應請心內科會診，評估心功能，如行超聲心動圖檢查，并評估是否需要服用β受體阻滯劑、RAS系統(tǒng)阻斷劑、小劑量利尿劑等，如果患者心功能得到改善，則機體對胰島素的敏感性也會得到改善?；颊哌\動后出現(xiàn)心慌氣短，說明其不適合通過生活方式干預控制血糖，因此不要單純?yōu)榱藴p輕體重而增加運動量。

3.必須告知患者一定要加強飲食控制，如果體重繼續(xù)增加，對腎臟、心臟都會造成傷害。如果患者空腹血糖仍在10mmol/L左右，則可以把晚餐前的門冬胰島素30劑量上調至0.4～0.5U/kg/d，即42U左右，如果在患者心功能改善后，增加胰島素用量仍不管用，則可以考慮增加一片DPP-4抑制劑。建議選擇利格列汀，因為它用于腎功能不全患者不需要調整劑量，目前也沒有研究顯示利格列汀會增加心衰風險。如果沒有利格列汀也可以考慮使用西格列汀，因為該藥在腎功能減退到中度以后才需要調整藥物劑量?；颊咧挥械鞍啄?，腎功能尚可，因此可以使用西格列汀。但使用DPP-4抑制劑時，一定要告知家屬，國內目前還沒有完成DPP-4抑制劑和胰島素的聯(lián)合注冊，國外是可以用的。再者也可以考慮把阿卡波糖的劑量增加到100mg tid，二甲雙胍增加到1.0g bid。該患者HbA1c控制到8%左右即可。

案例3：GLP-1受體激動劑用于新診患者

病歷摘要

患者男，47歲，因“高血糖伴頭暈乏力”入院。2型糖尿病病史1年半，在外院予以胰島素泵降血糖，血糖平穩(wěn)后出院，改為二甲雙胍0.5g bid、瑞格列奈1mg tid治療。既往有高血壓病史3年，無糖尿病家族史。檢查：血壓165/118mmHg，身高182cm，體重115kg，BMI 34.72kg/m2，空腹血糖9.81mmol/L，餐后2小時血糖11.3mmol/L，HbA1c 8.1%，甘油三酯1.46mmol/L，HDL-C 1.29 mmol/L，LDL-C 3.88mmol/L，尿素氮5.52mmol/L，肌酐88.4μmol/L，甲狀腺功能正常，同型半胱氨酸17.7μmol/L，凝血功能示纖維蛋白原4.13g/L，24h尿蛋白正常。上腹B超示膽囊炎、膽結石、右腎囊腫，心電圖示竇緩、P-R高限、QⅢ異常，頸動脈彩超明顯異常。

入院后予以胰島素泵強化治療，血糖平穩(wěn)后，艾塞那肽10μg/d+二甲雙胍治療?；颊咧委?個月，一直有輕度惡心、厭油膩表現(xiàn)，尚能耐受，空腹血糖在7mmol/ L左右，餐后2h血糖5～6mmol/L，體重下降約5kg。

主要問題

1.該患者目前空腹血糖偏高，如何進一步優(yōu)化治療方案？

2.GLP-1受體激動劑對哪些糖尿病患者效果更好？

3.利拉魯肽與艾塞那肽有何區(qū)別？

專家點評

1.首先，該患者中年男性，發(fā)現(xiàn)高血糖2年，伴有明確高血壓，肥胖，BMI將近35kg/m2，HbA1c 8.1%，診斷2型糖尿病沒有問題。在治療上以二甲雙胍作為基礎藥物治療也沒問題，聯(lián)合艾塞那肽治療，餐后血糖控制不錯，空腹血糖偏高，體重減輕明顯，但胃腸道反應一直明顯。艾塞那肽是短效制劑，需要一天注射兩次，可換為長效制劑利拉魯肽，一天注射一次。利拉魯肽的劑量為1.2mg/d，相當于艾塞那肽20μg/d的治療效果。建議患者使用利拉魯肽劑量在1.2mg～1.8mg/天，會有更好的效果。在對照研究中，艾塞那肽的胃腸道反應比利拉魯肽略多，換成利拉魯肽治療，胃腸道反應可減輕，空腹血糖能降低，糖化血紅蛋白也可以進一步優(yōu)化。

2.對于新診斷、肥胖、通過生活方式干預和口服降糖藥（如二甲雙胍）治療不能有效控制體重和改善代謝指標的2型糖尿病患者，使用GLP-1受體激動劑效果不錯，且早期使用可早期獲益。利拉魯肽使用2年以上的患者，糖化血紅蛋白、體重、血壓效果均可維持。另外，國外已有研究應用利拉魯肽治療單純性肥胖患者，每天用量可達3.0mg。如果該患者經(jīng)濟條件好，可以長期注射利拉魯肽，體重能從115公斤降到90公斤，對患者也是一種鼓舞，同時可以明顯改善血壓。

3.利拉魯肽是人GLP-1類似物，同源性高，達97%，作用時間長，一天只需注射一次；艾塞那肽是動物巨蜥唾液中提取的蛋白肽類，可以和人體內的GLP-1受體結合，同源性低，只有50%，作用時間短，一天需注射兩次。很多研究顯示，利拉魯肽不管是單藥還是與其他口服降糖藥聯(lián)合使用，效果都不錯。

案例4：新診糖尿病的強化治療方案

病歷摘要

患者男，46歲，2年前體檢發(fā)現(xiàn)血糖偏高，空腹血糖7.5mmol/L，無其他不適，未予重視。今年5月到我院就診，查空腹血糖7.3mmol/L，餐后2h血糖14.8mmol/L，HbA1c 9.0%，擬“糖尿病”收入院。既往有高血壓病史3年，不規(guī)律服用依那普利。查體：血壓177/116mmHg，身高165cm，體重85公斤，BMI 31.2kg/m2，肥胖體型，其他查體無異常。輔助檢查：TG 3.5mmol/L（↑），HDL-C 1.12mmol/ L，LDL-C 5.76mmol/L（↑），3次24h尿微量白蛋白分別為136.96、119.37和122.15mg/24h，饅頭餐試驗提示高胰島素血癥，其他無異常。

入院后進行飲食、運動控制，胰島素泵強化治療2周，血糖控制基本理想。出院后應用利拉魯肽0.6mg/ d，監(jiān)測血糖、血壓、體重。患者血糖控制良好，停用降壓藥后血壓控制正常，體重3個月內減輕6公斤。

主要問題

1.如何選擇降糖方案？

2.GLP-1受體激動劑如何應用？

3.DPP-4抑制劑如何應用？

4.這類患者是否有手術適應證？

5.糖尿病合并大量蛋白尿患者應如何治療？

專家點評

1.首先，該患者屬新診斷糖尿病，H b A 1 c 9.0%，不是特別高，且饅頭餐試驗顯示有高胰島素血癥，C肽也高。在這種情況下，不需要使用胰島素治療，建議使用口服降糖藥或GLP-1受體激動劑強化治療。如果該患者經(jīng)濟條件有限，可以給予二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類（TZD）治療。二甲雙胍主要作用于肝臟，TZD主要作用于周圍組織，這兩種藥物聯(lián)合會達到良好效果。其次，患者雖然應用胰島素將血糖控制理想，但每天使用約80U，不利于體重下降。所以，對于需要強化治療的患者，要明白并不是所有的強化治療都需要胰島素治療，也有口服藥物強化治療，臨床上要根據(jù)患者的具體情況來選擇治療方案。

2.GLP-1受體激動劑對于肥胖的新診斷2型糖尿病患者效果很好。對于此類患者，我們一般既要兼顧血糖，又希望有效減輕體重，因此可以將GLP-1受體激動劑的劑量增加至1.8mg/d，這樣可以有效減輕體重，同時可以緩解胰島素抵抗，從而更好地改善血糖和血壓，可能對蛋白尿也有一定改善。因此，建議肥胖患者應用利拉魯肽的劑量為1.2mg/d或1.8mg/d，艾塞那肽一般推薦劑量10μg bid。

3.DPP-4抑制劑是腸促胰素治療的另外一類藥物，與GLP-1受體激動劑不同，它是延長體內自身分泌的GLP-1的作用時間，因此，它的作用取決于自身GLP-1分泌水平，其作用相對較弱，優(yōu)點是無需注射，對于一些老年患者接受度會更好一些，沒有很強的腸道反應，但對于肥胖者沒有明顯的減重作用。而GLP-1受體激動劑可以補充到生理劑量的兩倍，是通過藥理劑量來發(fā)揮作用。

4.目前，中國肥胖工作組和糖尿病學會聯(lián)合發(fā)布的中國人群減重手術建議：糖尿病患者BMI超過32kg/ m2，可推薦減肥手術治療；若BMI在28～32kg/m2之間，須具備糖尿病合并代謝綜合征等風險因素，方可考慮行手術治療；BMI＜28kg/m2，不建議行減肥手術。

5.糖尿病腎病發(fā)展到腎病綜合征后很難逆轉。這個時期的特點是腎小球通透性破壞很嚴重，每天丟失大量蛋白，會造成低蛋白血癥和水腫，腎臟功能惡化迅速，可能3～5年后會進入終末期腎病，使治療非常困難。建議這個時期的患者低鹽、低蛋白飲食加開同，適當提高血中白蛋白水平。同時，盡量降低血糖和血壓等風險因素，減輕腎臟負擔。若患者水腫嚴重，可臨時使用白蛋白聯(lián)合速尿，主要目的是增加膠體滲透壓的同時利水，另一種方法是超濾。但總體而言，一旦進入終末期腎病，預后較差。