王淳 張建軍 鄭媛 劉暢 瞿研 王林元

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利濕活血方對高尿酸血癥模型大鼠血清NO、ET-1含量及相關基因表達的影響

王淳 張建軍 鄭媛 劉暢 瞿研 王林元

目的 探討中藥利濕活血方對高尿酸血癥模型大鼠血管內(nèi)皮功能的保護作用及其機制。方法 將70只雄性SD大鼠隨機分成空白組、模型組、苯溴馬?。栃运帲┙M、四妙丸組、利濕活血方組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組，共7組，每組10只。除空白組外，其余各組均以酵母膏、腺嘌呤連續(xù)灌胃14天，制備高尿酸血癥模型。驗模后，各給藥組灌胃給予相應藥物，空白組和模型組給予等體積蒸餾水，連續(xù)14天。末次給藥后，測定各組大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1 （endothelin-1，ET-1）的含量，實時熒光定量PCR檢測腎組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA、ET-1 mRNA表達水平，制作主動脈病理切片，光鏡下觀察主動脈超微病理學的改變。結(jié)果 模型組大鼠血清尿酸（uric acid，UA）、ET-1含量升高，NO含量降低，與空白組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；陽性藥（苯溴馬?。┙M、四妙丸組、利濕活血方組、拆方Ⅰ組大鼠血清UA和ET-1含量明顯降低，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；苯溴馬隆組、四妙丸組、利濕活血方組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組實驗動物血清NO含量均明顯高于模型組（P＜0.05）。模型組大鼠腎組織ET-1 mRNA表達水平和空白組相比顯著升高（P＜0.05）；苯溴馬隆組、利濕活血方組大鼠腎組織ET-1 mRNA表達水平與模型組相比顯著降低（P＜0.05），利濕活血方組與四妙丸組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組比較，ET-1 mRNA表達水平明顯降低（P＜0.05）。模型組大鼠腎組織eNOS mRNA表達水平和空白組相比，顯著降低（P＜0.05）；苯溴馬隆組、利濕活血方組大鼠腎組織eNOS mRNA表達水平與模型組相比顯著升高（P＜0.05）。主動脈病理變化以模型組損傷最為明顯，各給藥組均有不同程度的改善，以苯溴馬隆組及利濕活血方組的改善最為明顯。結(jié)論 中藥利濕活血方從濕熱壅盛、瘀血阻滯的病機出發(fā)，以清熱利濕、化瘀散結(jié)為治法，在降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸的同時，減輕組織炎性反應，保護血管內(nèi)皮舒縮功能，發(fā)揮綜合作用，達到較好的治療效果。其作用機制可能與下調(diào)ET-1 mRNA表達、上調(diào)eNOS mRNA表達有關。

高尿酸血癥； 一氧化氮； 血清內(nèi)皮素； eNOS mRNA； ET-1 mRNA； 利濕活血方

高尿酸血癥是血液中嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的一種代謝性疾病［1］。主要是由于遺傳性和（或）獲得性原因引起的尿酸（uric acid，UA）產(chǎn)生過多，或腎臟排出減少，從而導致體內(nèi)尿酸鹽濃度呈現(xiàn)出超飽和狀態(tài)。高尿酸血癥是導致動脈粥樣硬化和冠心病等各類心血管疾病和慢性腎臟病的獨立危險因素［2-5］，已日漸成為常見病。課題組針對高尿酸血癥屬于濕熱濁瘀蘊阻的病機，結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗創(chuàng)制利濕活血方，經(jīng)前期研究，證實其具有降低高尿酸血癥模型大鼠血清尿酸的作用。本研究將利濕活血方進行拆方，將全方與兩個拆方進行比較。通過實時熒光定量PCR觀察實驗動物血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）含量，光鏡下觀察主動脈病理形態(tài)以及腎組織中 ET-l mRNA和一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表達，探討中醫(yī)清熱利濕、活血散結(jié)之治法對高尿酸血癥模型大鼠血管內(nèi)皮功能的保護作用及其發(fā)揮作用的可能機制，為臨床治療高尿酸血癥提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物及試劑

利濕活血方（簡稱LSHXF）（由金錢草6 g、土茯苓3 g、防己3 g、黃柏3 g、萆薢3 g、三七2 g、川牛膝3 g、赤芍3 g、青風藤3 g組成）、拆方Ⅰ（由金錢草6 g、土茯苓3 g、防己3 g、黃柏3 g、萆薢3 g、青風藤3 g組成）、拆方Ⅱ（由三七2 g、川牛膝3 g、赤芍3 g組成）由北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院臨床中藥室提取制備；苯溴馬?。ㄉ唐访毫⒓永?，江蘇昆山龍燈瑞迪制藥有限公司，生產(chǎn)批號：206894）；酵母膏（國藥集團化學試劑有限公司，生產(chǎn)批號：20120216）；腺嘌呤（國藥集團化學試劑有限公司，生產(chǎn)批號：20140901）。尿酸試劑盒（南京建成生物研究所，生產(chǎn)批號：20130824）；內(nèi)皮素放免試劑盒（北京華英生物技術研究所，批號：20140220）；一氧化氮測定試劑盒（北京華英生物技術研究所，批號：20131225）。超 純RNA提 取 （TrizolReagent Invitrogen Life Technologies），目錄號：15596-026；反轉(zhuǎn)錄：［RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit （Thermo），目錄號：#K1622］；定量 PCR試劑盒［FastStart Universal SYBR Green Master（Roch）Roche］，目錄號：04-913-914-001］；引物由Invitrogen Biotechnology Co.，LTD中國公司合成。

1.2 動物

SPF級健康雄性SD大鼠，體質(zhì)量（250±10）g，周齡8周，由斯貝福（北京）實驗動物科技有限公司提供。合格證編號：SCXK（京）2011-0004。

1.3 實驗儀器與設備

紫外分光光度儀（UV-7504 pc）；臺式高速冷凍離心機Neofuge 15R（Heal Force）；熒光定量PCR儀（7300 Real Time PCR System，生產(chǎn)商：ABI）；超凈工作臺（SW-CJ-1FD，生產(chǎn)商：蘇凈安泰）；普通光學顯微鏡（日本OLYMPUS公司生產(chǎn)）。

1.4 動物分組及給藥

取雄性SD大鼠，適應性喂養(yǎng)7天后（室溫16～22℃，濕度65%～70%，自由飲水進食），按隨機數(shù)字表法分成正常組、模型組、苯溴馬?。栃运帲┙M、四妙丸組、LSHXF組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組共7個組。除空白組外，其余各組以酵母膏10 g/（kg·d），腺嘌呤100 mg/（kg·d）灌胃，連續(xù)14天，制備高尿酸血癥模型。驗模成功后，苯溴馬隆組灌胃苯溴馬隆10 mg/（kg·d）（相當于成人臨床用量的 7倍）；LSHXF組劑量按生藥3.47 g/kg，拆方Ⅰ組生藥量2.8 g/kg，拆方Ⅱ組生藥量1.06 g/kg，四妙丸組1.6 g/kg（分別相當于成人每天用量8倍）；空白組和模型組給予等體積蒸餾水，連續(xù)14天。

1.5 檢測指標

末次給藥后2小時，各組動物行水合氯醛麻醉，腹主動脈取血，分離血清，測定大鼠血清NO、ET-1的含量；取腎組織，完成稱重后，實時熒光定量PCR檢測腎組織eNOS mRNA、ET-1 mRNA表達水平根據(jù)Real Time-PCR原始統(tǒng)計結(jié)果，按照2-ΔΔCT相對定量計算公式，即F=2-｛（對照目的基因平均CT值-對照內(nèi)標基因平均CT值）｝-｛（待測樣品目的基因平均CT值-待測樣品內(nèi)標基因平均CT值）｝，按照此公式計算出各樣品的目的基因的相對定量結(jié)果，將其他各個樣品與對照樣本（M4為對照樣本）相比較，計算出目的基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平的差異；另取主動脈胸腹段，行常規(guī)病理切片HE及Masson染色，光鏡觀察主動脈組織形態(tài)改變。

1.6 統(tǒng)計學處理

所有結(jié)果均采用統(tǒng)計軟件 SPSS 20.0進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，各組數(shù)據(jù)先進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊，組間兩兩比較用單因素方差分析LSD法；若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布或方差不齊，則用秩和檢驗，組間比較用Mann-Whitney法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 利濕活血方及其拆方對高尿酸血癥模型大鼠血清UA含量的影響

模型組動物血清UA含量升高，與空白組比較，差異有顯著性（P＜0.05）。苯溴馬隆組、四妙丸組、LSHXF組、拆方Ⅰ組大鼠血清UA含量與模型組比較，明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；LSHXF組與拆方Ⅱ組比較，血清UA含量降低明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 利濕活血方及其拆方對高尿酸血癥模型大鼠血清ET-1、NO含量的影響

模型組動物血清ET-1含量高于空白組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；苯溴馬隆組、四妙丸組、LSHXF組、拆方Ⅰ組大鼠血清ET-1含量較模型組均明顯降低（P＜0.05），拆方Ⅱ組有降低趨勢，但無統(tǒng)計學意義。LSHXF組與拆方Ⅱ組比較顯著降低（P＜0.05）；模型組大鼠血清NO含量低于空白組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；苯溴馬隆組、四妙丸組、LSHXF組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組大鼠血清NO含量明顯高于模型組（P＜0.05）；四妙丸組與LSHXF組比較，大鼠血清NO含量升高顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 利濕活血方及其拆方對高尿酸血癥模型大鼠腎組織ET-1 mRNA、eNOS mRNA表達的影響

用上述方法，對7組腎組織分別進行2個目的基因的PCR定量測定。檢測結(jié)果提示：模型組大鼠腎組織ET-1 mRNA表達水平和空白組相比顯著升高（P＜0.05）；苯溴馬隆組、LSHXF組大鼠腎組織ET-1 mRNA表達水平與模型組相比顯著降低（P＜0.05）；LSHXF組與四妙丸組、拆方I、拆方Ⅱ組比較，可明顯下調(diào)ET-1 mRNA的表達，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。模型組大鼠腎組織eNOS mRNA表達水平與空白組相比，顯著降低（P＜0.05）；苯溴馬隆組、LSHXF組大鼠腎組織eNOS mRNA表達水平與模型組比較，顯著升高（P＜0.05）。LSHXF組與四妙丸組、拆方Ⅰ、拆方Ⅱ組比較，可明顯上調(diào)eNOS mRNA表達（P＜0.05）。見表1。

2.4 利濕活血方及其拆方對高尿酸血癥模型大鼠主動脈血管內(nèi)皮細胞形態(tài)的影響

HE染色：光鏡下可見：正常組主動脈壁結(jié)構完整，層次清晰，內(nèi)膜表面完整光滑，中膜可見數(shù)層排列整齊厚薄均勻彈力膜平滑肌細胞。模型組內(nèi)皮細胞水腫、脫落，中膜平滑肌細胞排列紊亂，內(nèi)皮大量炎性細胞浸潤。苯溴馬?。栃运帲┙M、四妙丸組、LSHXF組、拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組與模型組相比，內(nèi)皮細胞病變情況有不同程度的緩解。其中，陽性藥及LSHXF組的改善最為明顯，而拆方Ⅱ組的內(nèi)皮細胞腫脹較為明顯，拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組內(nèi)皮細胞損傷的改善僅次于苯溴馬隆組及LSHXF組。見圖1。

Masson染色：光鏡下可見：正常組大鼠主動脈內(nèi)膜膠原含量極少，彈力纖維完整，排列規(guī)則；模型組內(nèi)膜明顯增厚，內(nèi)部大量藍染膠原纖維，彈力纖維明顯減少，排列紊亂，扭曲斷裂；四妙丸組、LSHXF組及拆方Ⅰ組、拆方Ⅱ組有一定的抑制血管膠原纖維作用；LSHXF組及苯溴馬隆組主動脈血管內(nèi)膜及中膜藍染的膠原纖維較之模型組明顯減少，著色輕，彈力纖維排列基本整齊。見圖2。

表1 各組大鼠UA、ET-l、NO、ET-l mRNA、eNOS mRNA比較（±s）

表1 各組大鼠UA、ET-l、NO、ET-l mRNA、eNOS mRNA比較（±s）

注：與空白組比較，aP＜0.05；與模型組比較，bP＜0.05；與LSHXF組比較，cP＜0.05。

0　14.287±0.418　20.696±0.078模型組　10　199.450±15.368a　106.511±3.648a　29.691±0.363a　16.609±0.082a　16.532±0.059a苯溴馬隆組　10　139.212±6.275b　85.346±4.696b　32.090±0.508b　15.124±0.044b　19.808±0.046b四妙丸組　10　144.909±12.121b　90.460±4.216b　35.889±0.540bc　16.440±0.109c　16.731±0.126cLSHXF組　10　135.542±5.352b　86.953±4.258b　33.745±0.916b　15.398±0.031b　19.937±0.039b拆方Ⅰ組　10　142.218±8.322b　90.421±3.916b　34.007±0.745b　16.173±0.038c　16.704±0.161c拆方Ⅱ組　10　170.390±8.322c　91.522±4.233c　34.522±0.518b　16.569±0.025c　16.573±0.155 ET-l mRNA　eNOS mRNA空白組　10　102.988±11.481　76.123±2.475　35.889±0.54組別　n　UA（μmol/L）　ET-1（pg/mL）　NO（μmol/L）c

圖1 各組大鼠主動脈HE染色病理圖（×200）

3 討論

血管內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）受損的始動因素為細胞內(nèi)皮的激活，而高尿酸血癥極易導致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關節(jié)周圍組織，激活細胞外多條信號調(diào)節(jié)蛋白激酶通路，從而損傷血管內(nèi)皮。EC能合成和釋放多種血管活性因子，NO作為血管舒張因子，能夠抑制血小板聚集并抑制其黏附到內(nèi)皮細胞表面，抑制血管損傷后的內(nèi)膜增生［6］，維持血管舒張，NO生成減少標志內(nèi)皮細胞功能失調(diào)。已知一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是合成NO的關鍵酶，NOS分為3種：神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neural nitric oxide synthase，nNOS）、eNOS和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）。nNOS主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，iNOS主要存在于巨噬細胞、肝細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，eNOS主要存在于血管內(nèi)皮細胞中。eNOS是通過擴張血管、抑制血小板、白細胞黏附、聚集等機制起到對內(nèi)皮細胞的保護作用［7-8］。ET-1對維持基礎血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、促血管平滑肌細胞增殖和調(diào)節(jié)有關活性物質(zhì)釋放起到重要作用，可引起各種血管收縮。正常生理情況下，活性因子間相互協(xié)調(diào)、相互拮抗，共同參與調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張，對血管穩(wěn)態(tài)起著重要的調(diào)節(jié)作用［9］。研究表明，血管內(nèi)皮功能損傷早期，細胞缺血缺氧，表現(xiàn)為EC合成并釋放ET-1，ET-1 mRNA表達增加，同時加速內(nèi)源性eNOS mRNA的降解，下調(diào)eNOS mRNA［10］表達，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙［11］。

圖2 各組大鼠主動脈Masson染色病理圖（×200）

中醫(yī)學認為高尿酸血癥形成的主要原因多為先天稟賦不足、正氣虧虛，加之平素嗜食膏粱厚味，過度勞倦，或復感外邪，或情思不順，導致邪滯經(jīng)脈，氣血運行不暢。日久臟腑功能失調(diào)，濕毒內(nèi)停，蘊久化熱，久蘊不解，釀生濁毒。濁毒久滯下焦，留戀于腎，煎熬腎中津液，日久結(jié)出砂石，壅滯氣機，成為有形之害［12-13］。此皆為濕濁、熱毒、血瘀所患。本病病機本虛標實，治療應以祛濕通絡，泄?jié)峤舛緸橹饕委熢瓌t。四妙丸（蒼術、黃柏、川牛膝、薏苡仁）為治療下焦?jié)駸岬幕痉?，功能清熱祛濕，主治濕熱盛于下焦之腰腿痛?4］。本實驗以四妙丸為基礎加減，根據(jù)高尿酸血癥發(fā)病的病因病機特點，結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗，以清熱利濕、活血化瘀為治療大法［15］，創(chuàng)制出中藥利濕活血方，清利濕熱促進尿酸代謝，消除病因，活血化瘀減輕血管內(nèi)皮損傷，保護機體。方中金錢草清熱祛濕、利尿，與黃柏合用增強清熱燥濕功效；三七與川牛膝配伍用以活血通脈，化瘀消腫；土茯苓淡滲利濕，通利經(jīng)絡。全方配伍，切中病機，標本兼治，既能治療高尿酸血癥，而且能夠保護血管內(nèi)皮功能［11］。

在高尿酸血癥中，血清尿酸的升高，是導致血管內(nèi)皮功能損傷的根本原因，清熱利濕泄?jié)?，有助于促進尿酸的代謝和排泄，與活血化瘀法同用，可標本兼治，取得較為顯著的效果。以清熱利濕為主的拆方Ⅰ，在降低UA含量，緩解血管內(nèi)皮損傷方面效果較優(yōu)；以活血化瘀為主的拆方Ⅱ，降低UA含量效果不明顯，且在緩解血管內(nèi)皮損傷方面效果亦不顯著；說明消除致病的始動因素——尿酸，才是解決問題的關鍵。利濕活血方在降UA、緩解血管內(nèi)皮損傷方面效果優(yōu)于兩個拆方，具有協(xié)同增效作用，在降低ET-1含量以及ET-1 mRNA表達、促進eNOS mRNA表達方面整體優(yōu)于四妙丸。但在升高NO含量方面不及四妙丸，說明二者在緩解血管內(nèi)皮損傷方面可能有不同的作用特點。利濕活血方以清熱利濕泄?jié)釣橹?，活血化瘀散結(jié)為輔，既降低UA含量，又能對高尿酸血癥模型動物的血管內(nèi)皮損傷發(fā)揮保護作用，從而維持血管壁形態(tài)結(jié)構的完整，功效全面而顯著，治法有鮮明的特色，表現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢。其作用機制可能與下調(diào) ET-1 mRNA的表達、上調(diào)eNOS mRNA表達有關。

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（本文編輯：董歷華）

Effects of Lishi Huoxue prescription on NO，ET-1 and the influence of related gene expression in the rat with hyperuricemia

WANG Chun，ZHANG Jian-jun，ZHENG Yuan，et al. Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

WANG Lin-yuan，E-mail：wangly@bucm.edu.cn

Objective To explore the endothelial protection and mechanism of Chinese medicine Lishi Huoxue prescription（LSHXF）in the rat model of hyperuricemia.Methods Male SD rats were randomly divided into 7 groups：normal group，model group，benzbromarone group，simiaowan group，LishiHuoxue prescription group，decomposed recipesⅠgroup and decomposed recipesⅡgroup.Hyperuricemia rat model was established by yeast and high purine two weeks.If the rat model was successful，the appropriate drugs administered to the rats of the administration group，the normal group and model group were given distilled water volume，for 14 days.After the last time of administration，the content of NO and ET-1 in serum were detected by radiommunoassay，real time fluorescence quantitative PCR detection was used to detect the expression level of renal tissue eNOS mRNA and ET-1 mRNA.The change of aorta ultrastructural pathology was observed.Results Compared with the normal group，the content of UA and ET-1 in model group was increased，the NO content was decreased，the results had significant difference （P＜0.05）；compared with model group，the level of UA and ET-1 in Benzbromarone group，Simiaowan group，Lishi Huoxue prescription group，decomposed recipesⅠgroup were obviously reduced，the results had significant difference（P＜0.05）；the content of NO in benzbromarone group，Simiaowan group，Lishi Huoxue prescription group，decomposed recipesⅠ group，decomposed recipesⅡ group was obviously higher than that in model group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；compared with the normal group，the level of ET-1 mRNA and eNOS mRNA of model group were significant differences （P＜0.05），there were significant difference（P＜0.05）between Lishi Huoxue prescription group and model group on level of ET-1 mRNA and eNOSmRNA.Lishi Huoxue prescription group compared with decomposed recipesⅠ andⅡ group，the expression of ET-1 mRNA of Simiaowan group was significantly reduced，the result had significant difference（P＜0.05）.Compared with the mode group，the expression of eNOS mRNA of Lishi Huoxue prescription group was obviously increased，the result had significant difference（P＜0.05）.The most obvious pathological changes of aortic injury were in model group，there were different degrees of improvement in each dose groups，benzbromarone group and Lishi Huoxue prescription group improved the most obvious.Conclusions The Chinese herbal compounds of Lishi Huoxue prescription which is based on dampness-heat and blood stasis.The treatment is clearing away heat and promoting blood circulation.The medicine can reduce the serum uric acid of the hyperuricemia rats，reduce the inflammatory response，and protect vascular endothelial function，achieve the better therapeutic effect.The mechanism may be related to down-regulated the expression of ET-1 mRNA，up-regulated the expression of eNOS mRNA.

Hyperuricemia； Nitric oxide； Endothelin-1； Endothelial nitric oxide synthase mRNA； Endothelin-1 mRNA； Lishi Huoxue prescription

R285.5

A doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.08.004

國家自然科學基金（81273632）

100029 北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院（王淳、張建軍、劉暢），中藥學院（瞿研、王林元）；西安紅會醫(yī)院藥房（鄭媛）

王淳（1970-），博士，副教授，碩士生導師。研究方向：中醫(yī)藥防治高尿酸血癥和痛風。E-mail：chunwang_2008@163.com

王林元（1961-），博士，副教授，碩士生導師。研究方向：中藥新技術新制劑研究與應用。E-mail：wangly@bucm.edu.cn

（2015-10-21）