龐廣杰，李彤，袁天陽(yáng)，劉洋，田衛(wèi)東，李俊，姜雪婷，張靜

·論著·

降脂治療對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化性高血壓患者的臨床療效

龐廣杰1，李彤2，袁天陽(yáng)3，劉洋1，田衛(wèi)東1，李俊1，姜雪婷1，張靜1

目的 觀察降脂治療對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化性高血壓患者的臨床療效。方法 選擇28例經(jīng)腎動(dòng)脈彩超明確診斷為腎動(dòng)脈粥樣硬化性高血壓的患者，給予降壓藥物的同時(shí)應(yīng)用阿托伐他汀鈣降脂治療1年。觀察血脂、炎癥因子、肝功能、肌酸激酶、腎動(dòng)脈收縮期峰值速度（PSV）及腎動(dòng)脈峰值流速與腎動(dòng)脈開(kāi)口處腹主動(dòng)脈流速之比（RAR）等指標(biāo)的變化。結(jié)果 患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）水平隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LDL的降低水平與PSV、RAR的降低水平呈正相關(guān)（r=0.288、0.061，P ＜0.05）；OX-LDL的降低水平與PSV、RAR的降低水平呈正相關(guān)（r=0.250、0.121，P＜0.05）。應(yīng)用阿托伐他汀降脂治療后炎癥因子（MMP-2、MMP-9及CRP）水平均隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。降脂治療后ALT、AST及CK水平的變化無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 小樣本研究顯示降脂治療對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄有控制作用，安全性良好。

腎動(dòng)脈粥樣硬化；腎動(dòng)脈狹窄性高血壓；他汀類(lèi)藥物；炎癥因子

腎動(dòng)脈狹窄所致的腎性高血壓，是繼發(fā)性高血壓中最常見(jiàn)的一種，約占高血壓患者的5％～10％。腎血管性高血壓的血管病變?cè)蚩煞譃閯?dòng)脈粥樣硬化、纖維肌性發(fā)育不良和大動(dòng)脈炎等。大約75％患者腎動(dòng)脈狹窄是由于動(dòng)脈粥樣硬化所致，特別是在老年人群中。根據(jù)歐美國(guó)家的資料，在中老年患者中，動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄（ARAS）已成為造成終末期腎病增長(zhǎng)最快的病因［1］。本研究主要從炎癥因子水平探討應(yīng)用他汀類(lèi)藥物降脂治療后，腎動(dòng)脈狹窄及相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子的改變。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2011年7月～2013年6月在吉林大學(xué)第二醫(yī)院治療的老年高血壓患者（年齡≥65歲）28例，男性12例，女性16例，年齡65～83 （71.03±11.27）歲。經(jīng)腎動(dòng)脈彩超檢查診斷為腎動(dòng)脈狹窄［采用推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：腎動(dòng)脈收縮期峰值速度（PSV）≥180 cm/s或腎動(dòng)脈峰值流速與腎動(dòng)脈開(kāi)口處腹主動(dòng)脈流速之比（RAR）≥3.5，則診斷該支腎動(dòng)脈存在狹窄。入組患者給予常規(guī)降壓治療，使血壓達(dá)目標(biāo)水平（＜150/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）（如無(wú)禁忌，盡可能應(yīng)用ACEI或ARB類(lèi)降壓藥物）。

1.2方法 入組患者給予12個(gè)月的降脂治療，降脂藥物為阿托伐他汀鈣片（20 mg/片，輝瑞制藥有限公司）。服用藥物后第1、3、6、12個(gè)月時(shí)分別檢測(cè)血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）］、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-9）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；第1、6、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)谷氨酸丙酮酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及肌酸激酶（CK）；第12個(gè)月時(shí)復(fù)查腎動(dòng)脈彩超（與入組時(shí)選擇同一檢查方法）。每次復(fù)查時(shí)根據(jù)患者的LDL-C水平，調(diào)整阿托伐他汀鈣的劑量至LDL-C水平降至2.6 mmol/L以下或阿托伐他汀鈣片劑量達(dá)到60 mg/d，調(diào)整劑量后1個(gè)月需復(fù)查肝功能。

1.3腎動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查 入組患者于檢查前一天晚20：00后禁食，檢查當(dāng)日排便后行超聲檢查。應(yīng)用彩色多普勒超聲儀（Philips IE33），凸陣式腹部探頭，頻率1～5 MHz。由同一技術(shù)人員操作，采用平臥位及左、右側(cè)臥位觀察，測(cè)定并記錄PSV、腹主動(dòng)脈收縮期最大血流速度，并計(jì)算RAR。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料的兩兩比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，治療前后各時(shí)間點(diǎn)的均數(shù)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。應(yīng)用Pearson相關(guān)分析法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1降脂治療后血脂水平的變化 阿托伐他汀鈣降脂治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)分別檢測(cè)患者TC、TG、LDL-C及OX-LDL水平。結(jié)果顯示，患者TC、TG、LDL-C及OX-LDL水平隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)均明顯降低（P＜0.05）（表1）。

表1　降脂治療1、3、6及12月時(shí)的血脂水平比較（±s，mmol/l，n=28）

表1　降脂治療1、3、6及12月時(shí)的血脂水平比較（±s，mmol/l，n=28）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白；OX-LDL：氧化型低密度脂蛋白；與基線比較，aP＜0.05；與1個(gè)月時(shí)比較，bP＜0.05；與3個(gè)月時(shí)比較，cP＜0.05；與6個(gè)月時(shí)比較，dP ＜0.05

時(shí)間TCTGLDL-COX-LDL基線5.34±1.312.02±0.903.34±0.9998.15±127.31 1個(gè)月4.44±1.12a1.87±0.75a2.73±0.71a91.82±119.17a3個(gè)月4.06±0.94ab1.69±0.61ab2.38±0.57ab77.39±101.14ab6個(gè)月3.35±0.83abc1.70±0.65ab2.16±0.51abc65.38±85.49abc12個(gè)月3.45±0.89abc1.58±0.51abd2.04±0.45abc53.55±70.09abcd

2.2PSV、RAR與LDL-C、OX-LDL相關(guān)性分析將患者降脂治療第12個(gè)月時(shí)的LDL-C、OX-LDL下降的水平與PSV、RAR的降低水平作pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示LDL-C的降低與PSV、RAR的降低呈正相關(guān)（r=0.288、0.061，P＜0.05），OX-LDL的降低與PSV、RAR的降低呈正相關(guān)（r=0.250、0.121，P＜0.05）。提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腎動(dòng)脈血流參數(shù)PSV、RAR均呈下降趨勢(shì)（表2）。

2.3降脂治療后炎癥因子水平的變化 28例患者應(yīng)用阿托伐他汀降脂治療第1、3、6及12個(gè)月后，MMP-2、MMP-9及CRP水平均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而明顯下降，在第1、3、6、12個(gè)月四個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的濃度值的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）（表3）。

2.4阿托伐他汀降脂治療的安全性 應(yīng)用阿托伐他汀降脂治療1、6、12個(gè)月后，ALT、AST及CK均無(wú)明顯變化，治療前及治療后1、6、12個(gè)月四個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)的濃度值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。顯示應(yīng)用阿托伐他汀降脂治療后并未引起ALT、AST及CK水平的明顯增高，安全性較好（表4）。

3　討論

表2　PSV、RAR降低與LDL-C、OX-LDL降低的相關(guān)性分析

表3　降脂治療前后炎性因子水平（±s，μg/l，n=28）

表3　降脂治療前后炎性因子水平（±s，μg/l，n=28）

注：與基線比較，aP＜0.05；與1個(gè)月時(shí)比較，bP＜0.05；與3個(gè)月時(shí)比較，cP＜0.05；與6個(gè)月時(shí)比較，dP＜0.05

月份MMP-2MMP-9CRP基線6.09±6.8320.34±27.941387.54±1738.16 1個(gè)月4.77±5.35a15.74±21.52a1205.41±1474.16 3個(gè)月3.94±4.44ab13.10±17.97ab637.61±799.90ab6個(gè)月3.47±3.89abc11.99±16.51abc741.608±1410.37 12個(gè)月2.31±2.70abcd7.25±9.57abcd285.65±350.37abc

血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中LDL-C是沉積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的主要脂質(zhì)成分，血清中LDL-C水平的不斷升高加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［3］。他汀類(lèi)藥物能有效降低血清LDL-C水平，國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，LDL-C越低，對(duì)AS進(jìn)展的阻斷作用越強(qiáng)。REVERSAL［4］研究提示，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物降脂治療在取得更低LDL-C的同時(shí)顯著抑制了冠狀動(dòng)脈總斑塊體積的進(jìn)展。ASTEROID［5］研究結(jié)果首次證明強(qiáng)效降脂不但能夠阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，還能使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)。炎癥反應(yīng)作為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制之一，與其他病理機(jī)制相互影響，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［6］。理論上，阻斷炎癥反應(yīng)可控制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，且這一設(shè)想已經(jīng)在許多基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［7］。在ATOZ［8］及PROVEIT［9］等研究中，強(qiáng)化降脂治療可以顯著抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)過(guò)程，控制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。在本研究中，28例腎動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月的降脂治療后，血脂水平及MMP-2、MMP-9、CRP等動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示降脂治療可以有效控制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。LDL、OX-LDL下降的水平與PSV、RAR的降低作相關(guān)性分析，結(jié)果顯示LDL的降低與PSV、RAR的降低呈正相關(guān)性，OX-LDL的降低與PSV、RAR的降低呈正相關(guān)。提示降脂治療在改善腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)方面有顯著作用。

表4　降脂治療后各時(shí)間點(diǎn)ALT、AST及CK的比較（±s，u/L，n=28）

表4　降脂治療后各時(shí)間點(diǎn)ALT、AST及CK的比較（±s，u/L，n=28）

注：ALT：谷氨酸丙酮酸氨基轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CK：肌酸激酶

時(shí)間ALTASTCK基線22.43±12.8030.50±34.57145.14±195.23 1個(gè)月21.14±12.2725.36±13.10153.68±190.33 6個(gè)月20.68±12.3528.07±5.82119.07±105.36 12個(gè)月16.71±9.7821.25±6.4289.36±76.24

他汀類(lèi)藥物是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，隨著近年來(lái)多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的完成，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用也進(jìn)一步受到重視。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，大多數(shù)他汀類(lèi)藥物耐受性良好，不良反應(yīng)少［10，11］，主要包括頭痛、失眠、消化不良、腹痛及腹瀉等消化道癥狀，偶見(jiàn)肝毒性和橫紋肌溶解癥。所有入組患者服用阿托伐他汀期間均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。本研究中，給予入組患者阿托伐他汀降脂治療期間均未發(fā)現(xiàn)AST、ALT及CK水平的異常升高，未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥狀等嚴(yán)重不良事件。阿托伐他汀引起ALT 或AST升高多為一過(guò)性，無(wú)需停藥，密切觀察后常能恢復(fù)正常，提示老年患者服用阿托伐他汀期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)ALT。本研究中雖未發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解癥及其他肌病，對(duì)于老年患者仍應(yīng)監(jiān)測(cè)CK等以早期發(fā)現(xiàn)可能存在的肌病。

本研究顯示他汀類(lèi)藥物降脂治療腎動(dòng)脈粥樣硬化性高血壓對(duì)腎動(dòng)脈狹窄有控制作用、安全性良好，但本研究是一項(xiàng)小樣本的探索性研究，后期還需要增加樣本含量來(lái)繼續(xù)觀察藥物的干預(yù)效果及不良反應(yīng)。

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本文編輯：王曉兵，田國(guó)祥

The clinical efficacy of lipid-lowering therapy for patients with renal atherosclerosis hypertension

PANG Guang-jie*， LI Tong， YUAN Tian-yang， LIU Yang， TIAN Wei-dong， LI Jun， JIANG Xue-ting， ZHANG Jing.*Department of cardiology， Second Affiliated Hospital of Jilin University， 130041， China.

ZHANG Jing，E-mail：Zhj yuan@hotmail.com

Objective To observe the clinical efficacy of lipid-lowering therapy for patients with renal atherosclerosis hypertension. Methods We selected 28 patients diagnosed as renal atherosclerosis hypertension by renal artery ultrasound. All patients were given antihypertensive drugs and atorvastatin for 1 year. We observed blood lipids， inflammatory factors， liver function， creatine kinase， renal artery peak systolic velocity （PSV） and renal artery and abdominal aortic peak systolic velocity ratio （RAR）. Results The levels of total cholesterol （TC），triglyceride （TG）， low density lipoprotein （LDL-C）， oxidized low density lipoprotein （OX-LDL） were significantly lower with the extension of treatment time， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The LDL-C reduction was positively correlated with PSV， and RAR change （r=0.288， and 0.061， P＜0.05）. The OX-LDL reduction was positively correlated with PSV， and RAR change （r=0.250， and 0.121， P＜0.05）. After the lipidlowering therapy with atorvastatin， the levels of inflammatory factors （MMP-2， MMP-9 and CRP） were decreased obviously， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The changes of ALT， AST and CK were not statistically different （P＞0.05） after the lipid-lowering therapy. Conclusion The lipid-lowering therapy can control atherosclerotic renal artery stenosis， and shows good security.

Renal atherosclerosis； Renovascular hypertension； Statins； Inflammatory factor

R544.14

A

1674-4055（2016）06-0724-03

1130041 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科；2130041 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第二醫(yī)院彩超室；3133000 延邊，延邊大學(xué)

張靜，E-mail：zhj_yuan@hot mail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.24